Estudio funcional de factores de transcripción en el tejido adiposo humano: implicación en la resistencia a la insulina en la obesidad mórbida

• Autores: Inmaculada Moreno Santos
• Directores de la Tesis: Manuel Macías González (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Heredia Bayona (presid.), Fernando Cardona Díaz (secret.), Joan Vendrell Ortega (voc.), Fernando Rodriguez de Fonseca (voc.), Ricardo Gómez Huelgas (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Endocrinología
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• Resumen

  • La obesidad se ha incrementado notablemente en la sociedad actual, siendo considerada por los expertos como la epidemia del siglo XXI. La obesidad, caracterizada por un aumento de tejido adiposo (TA), adquiere verdadera importancia por su impacto en la mayor parte de las enfermedades crónicas, como la diabetes tipo 2. Normalmente, la obesidad está acompañada de un riesgo aumentado del desarrollo de resistencia a la insulina (RI), y esta alteración parece ser el nexo común entre las patologías asociadas a la obesidad. La obesidad también se asocia con un estado inflamatorio crónico de bajo grado sistémico que contribuye al desarrollo de la RI. Las células inmunes y los adipocitos presentes en el TA en obesidad intervienen en la respuesta inflamatoria secretando los mediadores inflamatorios que contribuyen a la RI. Aunque la obesidad se asocia con el desarrollo de la RI, existen sujetos extremadamente obesos como los obesos mórbidos, con baja RI, a pesar de tener una gran cantidad de masa grasa, y sujetos moderadamente obesos que desarrollan RI severa. Los depósitos del TA, como el visceral (V) y el subcutáneo (S) presentan características biológicas intrínsecas distintas que pueden contribuir de forma específica al perfil de la RI. Los factores de transcripción, entre los que cabe destacar a los receptores nucleares implicados en procesos claves de la biología del TA, como son la adipogénesis y la lipogénesis, son dianas importantes para esclarecer la implicación del TA en el desarrollo o mantenimiento de la RI. Sin embargo, la implicación de los receptores nucleares, tal como el receptor gamma activado por proliferadores del peroxisoma (PPAR¿), el receptor huérfano gamma relacionado con el del ácido retinoico (ROR¿), y el receptor alfa de retinoides X (RXR¿), el receptor de la vitamina D (VDR), así como los factores de transcripción, como la proteína alfa de unión al potenciador CCAAT (C/EBP¿), y la proteína 1 de unión al elemento regulado por esteroles (SREBP-1) en el TA humano en relación al desarrollo de la obesidad y la RI no se conoce actualmente.

    En base a esto, el objetivo general de la tesis se centró en estudiar a los factores de transcripción en el TAV y el TAS de obesos mórbidos con distinto grado de RI, definidos como obesos mórbidos con alta y baja RI, medido mediante el índice HOMA-IR comparándolo, además, con un grupo control sano no obeso con baja RI. Se analizó la expresión génica y protéica de los factores de transcripción PPAR¿1, PPAR¿2, ROR¿1, RXR¿, SREBP1c y VDR en el TAV y TAS, y su relación con distintas variables clínicas. También se analizó en el TAV y en el TAS la expresión de la proteína adipocitaria de unión a ácidos grasos (FABP4) y la estearil coenzima A desaturasa 1 (SCD-1), proteínas claves del metabolismo lipídico. Se determinó el nivel de citoquinas proinflamatorias, como la IL-6 y la IL-8, y de las proteínas de unión (BP) a factores de crecimiento relacionados con la insulina (IGFs), las IGFBPs (1-4) en el TAV. Además, se estudió la inflamación del TAV, a través de la cuantificación de las citoquinas proinflamatorias IL-6 y la IL-8, y la activación de la ruta de señalización del factor nuclear kappa B (NF- ¿B), proceso por el cual está vinculado fuertemente la obesidad con el desarrollo de la RI. Por último, se estableció un posible mecanismo de acción de estos receptores nucleares en base a la regulación de genes dianas, tal como las IGFBP-2 y -3, importantes reguladores metabólicos, o la posible competición entre los receptores nucleares por distintos reguladores de la transcripción como los coactivadores, como el coactivador 1 alfa de PPAR gamma (PGC-1¿) o la pareja heterodímera de la transcripción, el RXR¿.

    Nuestros resultados en conjunto sugieren que la RI en la obesidad mórbida viene asociada a una alteración en la funcionalidad del TAV, caracterizada por un patrón alterado de la expresión de receptores nucleares lipogénicos y adipogénicos como PPAR¿2, ROR¿1 y VDR, y de moléculas adipogénicas y lipogénicas claves del TA como SCD-1, FABP4, IGFBP-2, IGFBP-3 y C/EBP¿. Además, la RI en los obesos mórbidos también viene asociada a la inflamación en el TAV, con un aumento en la producción de la citoquina proinflamatoria IL-6 y la activación de la ruta de señalización de NF-¿B. En general, la expresión, presencia y funcionalidad de los receptores nucleares adipogénicos y lipogénicos, la expresión de las moléculas reguladas por estos factores de transcripción y la activación de la ruta de la inflamación diferentes en el TAV de ambos OM soporta la hipótesis de que no es la cantidad de grasa la responsable de las complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad, sino que la capacidad de almacenamiento del TAV, su grado de expansión y su relación con la inflamación podría tener una mayor implicación en la relación que existe entre la obesidad y la RI.