Complejos de au(i) y au(iii): una posible alternativa a la quimioterapia actual

• Autores: Elisa Abás Benedí
• Directores de la Tesis: Mariano Laguna Castrillo (dir. tes.), Laura Grasa (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Manuel Romerosa Nievas (presid.), José Emilio Mesonero Gutiérrez (secret.), Blanca Rosa Manzano Manrique (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Inorgánica por la Universidad de Zaragoza
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Quimioterapia
    • Química inorgánica
      • Compuestos organometálicos
  • Ciencias médicas
    • Farmacodinámica
      • Mecanismos de acción de los medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Zaguán
• Resumen

  • Este trabajo ha buscado la síntesis de nuevos complejos de Au(III) y Au(I) capaces de actuar como fármacos antitumorales, y que mejoren las terapias actuales contra el cáncer de colon. Así, en la primera parte de esta investigación se recogen los esfuerzos realizados para desarrollar un procedimiento general para la obtención de complejos ciclometalados de Au(III) viables a nivel industrial y compatibles con el medio ambiente. Aunque este objetivo no se ha conseguido, sí se han mejorado las condiciones de reacción propuestas en la bibliografía. Así, se han sintetizado los complejos ciclometalados, [AuCl2L] con L= tolilpiridina (tpy), fenilpiridina (ppy) y bencipiridina (bzp) a partir de sus precursores [AuCl3HL] por calentamiento en estado sólido los dos primeros, y por calentamiento en MeCN/H2O el derivado con bzp. Una vez obtenidos éstos, se han sustituido los átomos de cloro por grupos S-dadores (grupos tiopirimidínicos y tioureas), grupos O-dadores (unidades acetatos y aminoácidos) y grupos C-dadores (residuos alquinilos aromáticos). Estos complejos han sido caracterizados por las técnicas habituales, incluyendo difracción de rayos X para el complejo sintetizado: [Au(C≡CToliPh)2(tpy)]. Además, también se recoge la preparación de complejos de Au(I) con el fosfano soluble en agua, trisdimetilaminofosfano (HMPT), y grupos S-dadores y C-dadores. De algunos de estos derivados, también se ha conseguido resolver la estructura cristalina por difracción de rayos X: [Au(4-OMe-fenilacetileno)HMPT], [Au(Tolilacetileno)HMPT], [Au(2-Mercapto-4,6-Dimetilpirimidina)HMPT] y [Au(2-Mercaptobenzotiazol)HMPT]. Una vez caracterizados los derivados de Au(I) y Au(III), se han estudiado sus propiedades anticancerígenas frente a tumores de colon. En primer lugar, se han realizado estudios de viabilidad celular por el método colorimétrico MTT, por el que se ha observado que mientras los derivados de Au(I) son bastante activos frente a las células tumorales de carcinoma de colon humano (línea celular Caco-2/TC7), solo unos pocos derivados de Au(III) tienen un limitado efecto sobre la viabilidad de estas células. Este estudio, en conjunción con otros realizados en células de la misma línea celular que se pueden considerar células epiteliales normales, ha permitido seleccionar aquellos compuestos citotóxicos y selectivos a células tumorales. Los complejos que muestran esta selectividad, son los derivados de Au(I), y por ello, han sido escogido para profundizar sobre su mecanismo de acción. En concreto, se han realizado estudios de ciclo celular, apoptosis y estrés oxidativo en células Caco-2. Los complejos de Au(I) son capaces de producir alteraciones en el ciclo de las células tumorales Caco-2. Los estudios de apoptosis han permitido concluir que los complejos son inductores de apoptosis, puesto que se ha podido detectar fosfatidilserina (PS) en la capa externa de la membrana celular; sin embargo, estos complejos no desencadenan la cascada de las caspasas para la muerte celular programa (MCP). Esta MCP no parece iniciarse por daño oxidativo en proteínas, ya que no se han encontrado proteínas carboniladas; pero sí se ha detectado daño en los lípidos de membrana a través del método de cuantificación de especies hidroxialquenales (HDA) y malondiadehído (MDA). Este estrés oxidativo podría explicarse por la inhibición de la proteína antioxidante tiorredoxina reductada (TrxR), ya que se han realizado estudios donde se comprueba como la mayoría de los complejos de Au(I) sintetizados, provocan la inhibición de esta proteína.

    Asimismo, y en un esfuerzo por simular de una forma más realista el cáncer de colon, se han realizado estudios en cultivos primarios de tumores de colon de ratones tratados con azoximetano y dextrano sulfato de sodio. Las células provenientes de los tumores resultantes, han sido sembradas y utilizadas para la realización de un nuevo estudio de MCP por externalización de PS, en el que se ha observado como todos los complejos de Au(I) son pro-apoptóticos.

    En base a todos estos estudios, se ha podido concluir que los complejos de Au(I) son más citotóxicos que los derivados de Au(III); la mayoría de los derivados de Au(I) han resultado ser selectivos a células tumorales Caco-2, especialmente los complejos con unidades acetileno. De entre los derivados estudiados de Au(I), los complejos con etinilpiridina así como con Cl y Br-etinilbenceno han resultado ser los que tienen efecto en más dianas terapéuticas, siendo por lo tanto, los mejores candidatos para ser una alternativa a la quimioterapia actual.