Cell traction forces in 3d microenvironments
- Autores: Mar Cóndor Salgado
- Directores de la Tesis: José Manuel García Aznar (dir. tes.), Ben Fabry (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2018
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Hans Van Oosterwyck (presid.), Mª José Gómez Benito (secret.), Andrea Malandrino (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ingeniería Biomédica por la Universidad Politécnica de Catalunya y la Universidad de Zaragoza
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Zaguán
- Resumen
Las células son capaces de sentir y responder activamente frente a los estímulos mecánicos de su entorno. Los estímulos mecánicos que provienen de la matriz extracelular, tales como la rigidez, la topología de la superficie o la deformación, son traducidos en señales bioquímicas a través de las interacciones entre la célula y la matriz. Para poder sobrevivir y crecer las células necesitan adherirse y propagarse sobre el sustrato que las rodea. Una vez adheridas, las células generan fuerzas contráctiles a través de la interacción actina-miosina, ejerciendo de este modo tracción sobre el sustrato subyacente. Es por ello, que las fuerzas de tracción ejercidas por las células son reguladores críticos de la adhesión, la señalización y la función celular, y por tanto son muy importantes en numerosos procesos biológicos tales como la inflamación, la cicatrización de heridas, la angiogénesis e incluso la metástasis.
Pese a su importancia, la medición de las fuerzas celulares en un contexto fisiológico así como entender su contribución en los procesos biológicos sigue siendo todavía un reto. Además, debido a que las interacciones célula-matriz varían considerablemente entre ambientes bidimensionales y tridimensionales, entender su influencia sobre las respuestas celulares normales y patológicas en sistemas tridimensionales es esencial para poder traducir de manera eficiente dichos conocimientos en terapias médicas.
El principal objetivo de esta Tesis es, por tanto, el desarrollo de modelos computacionales enfocados al estudio de diferentes aspectos de las interacciones célula-matriz, que permitan entender mejor los fenómenos específicos y que sirvan como referencia para el desarrollo de nuevos experimentos y de técnicas de modelado in vitro. Además, todos los modelos y experimentos contenidos en esta tesis se centran en el estudio de células individuales. En primer lugar, debido a la complejidad y a las grandes diferencias que presentan con respecto a la migración celular colectiva, y en segundo lugar debido a la importancia que supone el estudio de la migración celular individual en procesos tan importantes como es la invasión de células tumorales. Además, debido a la relevancia que suponen fisiológicamente los entornos tridimensionales, en la mayoría de los modelos in silico desarrollados en esta Tesis, se han considerado aproximaciones tridimensionales para poder así imitar mejor las condiciones in vivo de células y tejidos.
En primer lugar, se ha investigado la dinámica de unión de los sitios de adhesión célula-matriz, más en particular cómo las células transmiten las fuerzas a través de estas uniones a la matriz extracelular. Para ello, se ha desarrollado un modelo numérico mediante el uso del método de los elementos finitos [1]. En segundo lugar, se ha desarrollado un modelo in vitro para el estudio de las interacciones célula-matriz tanto a nivel celular como a nivel de tejido. En particular, se presentan diferentes dispositivos de microfluídica, los cuales están siendo utilizados en la actualidad para el estudio de diferentes procesos biológicos. Estos han sido utilizados para estudiar los procesos de formación de gradientes químicos a través de una matriz tridimensional [2].
Investigaciones recientes han indicado que las fuerzas de tracción celular son reguladores críticos de la invasión de las células tumorales, las cuales dependen en gran medida de las propiedades mecánicas tanto de las células como de la matriz que las rodea. Debido a que surge la necesidad de tener un conocimiento mucho más profundo sobre este mecanismo, la segunda parte de esta Tesis se ha centrado en el desarrollo de diferentes experimentos para cuantificar las fuerzas celulares, así como en el desarrollo de un modelo in silico basado en elementos finitos para reconstruir las fuerzas ejercidas por las células durante su migración, permitiendo de este modo estudiar la dependencia de las propiedades mecánicas de las células sobre la solución de fuerzas obtenida [3].
En resumen, una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a las interacciones célula-matriz, aportados en parte por la aparición de nuevas tecnologías para estudiar la mecánica celular a alta resolución espacial y temporal, no sólo resulta en una mejor comprensión del comportamiento de células normales, sino que también conduce al desarrollo de terapias novedosas para tratar enfermedades relacionadas con los defectos en las interacciones mecánicas celulares.
1. Cóndor, M. and J.M. García-Aznar, A phenomenological cohesive model for the macroscopic simulation of cell–matrix adhesions. Biomechanics and Modeling in Mechanobiology, 2017: p. 1-18.
2. Cóndor, M., et al., A web-based application for automated quantification of chemical gradients induced in microfluidic devices. Computers in Biology and Medicine, 2018.
3. Cóndor, M., et al., Traction Force Microscopy in 3‐Dimensional Extracellular Matrix Networks. Current protocols in cell biology, 2017: p. 10.22. 1-10.22. 20.
