Relevancia de la proteína lisil oxidasa-like 3 en el desarrollo embrionario y en la iniciación y progresión del melanoma

• Autores: José Bustos
• Directores de la Tesis: Amparo Cano (dir. tes.), Patricia González Santamaría (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Palacios Calvo (presid.), Gema Moreno Bueno (secret.), Alberto Martín Martín (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La familia de proteínas lisil oxidasa está formada por cinco miembros: la proteína lisil oxidasa prototípica (LOX) y 4 miembros lisil oxidasa-like 1 a 4 (LOXL1-4). Son proteínas secretadas que presentan actividad enzimática de desaminación oxidativa sobre residuos de lisina favoreciendo entrecruzamientos en moléculas de colágeno y elastina. El estudio de distintos modelos genéticos de ratón ha puesto de manifiesto la ausencia de redundancia funcional entre los diferentes miembros de la familia LOX y avalan la implicación de Loxl2 y Loxl3 en la correcta formación del sistema cardiovascular, respiratorio, músculo-esquelético o reproductor, entre otras funciones.

    Algunas de las proteínas lisil oxidasa participan en la progresión tumoral y la metástasis de diversos tipos de cáncer ejerciendo funciones intracelulares e intranucleares.

    Resultados recientes del grupo han determinado que LOXL3 es esencial para la supervivencia de células de melanoma humano estando implicada en la correcta progresión del ciclo celular y en la respuesta al daño en el DNA, contribuyendo a mantener cierta estabilidad genómica necesaria para la progresión tumoral.

    En la presente tesis hemos evaluado la relevancia de Loxl2 y Loxl3 durante el desarrollo embrionario, determinando que se requiere la expresión de Loxl2 o de Loxl3 a partir del estadio E9,5 para que los embriones lleguen a término. Además, la sobreexpresión de Loxl2 rescata la letalidad perinatal asociada a la deleción de Loxl3.

    Por otra parte, hemos estudiado la implicación de Loxl3 en la generación y progresión del melanoma in vivo. Utilizando la línea de melanoma murino B16F10 hemos determinado que Loxl3 está implicada en la proliferación, capacidad clonogénica y de transformación y en la generación de metástasis a distancia. De hecho, la ausencia de Loxl3 en melanocitos en el modelo genético murino que hemos desarrollado retrasa la aparición de las lesiones iniciales y su crecimiento, favoreciendo que aumente la supervivencia de los ratones con melanoma. Asimismo, Loxl3 tiene una función crítica en la diseminación linfática de las células de melanoma, subrayando su potencial como diana terapéutica en este tipo de cáncer.