Regulación de la transición epiteli-mesenquima en células tumorales: "papel de snail y otros factores transcripcionales"
- Autores: Isabel Puig Borrell
- Directores de la Tesis: Antonio García de Herreros Madueño (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2005
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Luis de la Pompa Mínguez (presid.), Miguel Ángel Valverde De Castro (secret.), Anna Bigas Salvans (voc.), Joan Seoane Suarez (voc.), Raúl Méndez de la Iglesia (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
- español
El mal pronóstico en una neoplasia epitelial está asociada a la adquisición de características móbiles e invasivas por parte de las células cancerosas.
Esta transformación morfológica se denomina transición epitelio-mesènquima (TEM). Durante este proceso, los marcadores epiteliales son regulados negativamente, uno de los más importantes es la proteína de adhesión E-cadherina. El factor transcripcional Snail reprime la transcripción de la E-cadherina a través de su unión a unas secuencias de reconocimiento denominadas caja-E y situadas en el promotor de la E-cadherina. En este trabajo se ha examinado con mayor detalle los cambios inducidos por la expresión ectópica de Snail en células epiteliales. Las células que expresan Snail presentan un fenotipo estirado con muy pocos contactos celulares. Otros marcadores epiteliales además de la E-cadherina son reprimidos, como la citoqueratina-18 y MUC1. Los efectos represores de Snail sobre la transcripción de MUC1 son mediados a través de dos cajas-E presentes en su promotor proximal. Además Snail tiene la capacidad de inducir la expresión de marcadores mesenquimales típicos como la fibronectina, LEF1 y el represor transcripcional ZEB1.
La sobreexpresión de Snail en diversas lineas celulares provoca un aumento de los niveles de ARNm de ZEB1 y un incremento de la actividad de su promotor.
También se ha estudiado la regulación de la expresión de Snail durante el proceso de TEM. El promotor de Snail está activado en aquellas lineas celulares que han sido inducidas a sufrir un proceso de TEM. Aunque son necesarias otras regiones del promotor de Snail para obtener su completa estimulación por Akt o ILK, el fragmento mínimo del promotor denominado (-78/+59) es suficiente para mantener la especificidad mesenquimal. La actividad del promotor mínimo de Snail y sus niveles de ARNm dependen de la señalización de ERK. El factor transcripcional NFkB/p65 también es capaz de es
- català
El mal pronòstic en una neoplàsia epitelial està associada a ladquisició de característiques mòbils o invasives per part de les cèl·lules canceroses. Aquesta transformació morfològica es denomina transició epiteli-mesènquima (TEM). Snail és un factor de transcripció implicat en aquest procés, responsable de reprimir lexpressió de lE-cadherina. Aquest treball demostra que Snail té la capacitat de reprimir lexpressió de MUC1 i VDR a través de la seva unió directa a caixes de reconeixement situades en els diferents promotors proximals. A més, la sobreexpressió dSnail en diverses línies cel·lulars provoca un augment dels nivells dARNm de ZEB1 i un increment de lactivitat del seu promotor. Lactivitat del promotor mínim dSnail i els seus nivells dARNm depenen de la senyalització dERK. Finalment, hem demostrat que Snail i WT1, un regulador positiu de lexpressió de lE-cadherina, competeixen per unir-se al promotor de lE-cadherina i regular la seva transcripció.
- English
The poor prognosis in epithelial neoplasia is associated with the acquisition of motile or invasive properties by the cancerous cells. This morphological transformation is often referred to as epithelial to mesenchymal transition (EMT). The Snail transcription factor is involved in this process by repressing the expression of E-cadherin. In this study we demonstrate the capacity of Snail to repress both MUC1 and VDR transcription by direct binding to specific sequences within their proximal promoter. Moreover, Snail overexpression in several cell lines induces ZEB1 mRNA and increases its promoter activity. The activity of the Snail minimal promoter is dependent on the ERK signaling pathway. Finally, we have demonstrated that Snail and WT1, a positive regulator of E-cadherin expression, compete for the binding to the E-cadherin promoter in order to regulate its transcription.
- español
