Opa1 deficiency drives muscle inflammation

• Autores: Aida Rodríguez Nuevo
• Directores de la Tesis: Antonio Zorzano Olarte (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón Trullas Oliva (presid.), Anna Gumà Garcia (secret.), Raimundo Nuno (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • La proteína OPA1 es una GTPasa de dinámica mitocondrial responsable de la fusión de la membrana mitocondrial interna, del mantenimiento de la morfología de las crestas mitocondriales, y relacionada con la estabilidad del ADN mitocondrial. En este estudio exploramos el origen de los efectos de la deficiencia de OPA1 en músculo esquelético, así como los mecanismos celulares que dan lugar a las respuestas primarias derivadas de la deficiencia en el contexto muscular. Los datos obtenidos durante el transcurso de esta tesis doctoral identifican la inflamación como la causa de los defectos de crecimientos, observados en estudios anteriores, que sufren los animales deficientes de OPA1 en músculo esquelético. El análisis de la procedencia de esta inflamación permite describir que se trata de un proceso local, primario y autónomo de la célula muscular. A nivel intracelular, los datos muestras que la deficiencia de OPA1 genera una desestructuración de la red mitocondrial, y una reducción en la capacidad oxidativa de la cadena de transporte de electrones de la mitocondria, tanto en células como en músculo esquelético, lo que se correlaciona con una disfuncionalidad tanto de la fusión mitocondrial como de la estructuración de las crestas del orgánulo. Asimismo, la pérdida de función de OPA1 en células muscular conlleva una reducción del 50% en el contenido de ADN mitocondrial, así como presencia de estrés del ADN mitocondrial. El análisis de la funcionalidad de la mitofàgia en estas condiciones indica una correcta iniciación pero una falta de finalización, resultando en una acumulación de material mitocondrial no degradado, lo que ha sido reportado que puede producir una respuesta inflamatoria intracelular. Estudios de la localización del ADN mitocondrial indican su ausencia en el citosol, contrariamente la totalidad de nucleoides se encuentran en compartimentos mitocondriales. Además, más de la mitad se localizan en endosomas tardíos donde también colocalizan con el receptor TLR9. La ausencia de ADN mitocondrial o de TLR9 son suficientes para cancelar la respuesta inflamatoria por lo que podemos afirmar que es TLR9 el que detecta el ADN mitocondrial y pone en marcha la respuesta inflamatoria que dará lugar a la producción de citocinas y potencialmente los defectos observados en el modelo animal.