Resumen de Efecto del síndrome metabólico provocado por una dieta rica en grasa en ratones appswe/ps1de9, modelo experimental de la enfermedad de alzheimer, y posibles terapias farmacológicas
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia progresiva más común, actualmente se calcula que afecta al 5-10% de la población mayores de 65 años y al 30% de los mayores de 80. En el 2015 se detectaron 36 millones de nuevos casos, cifra que se prevé triplicar en el 2050. La ausencia de tratamientos efectivos y el incremento de la esperanza de vida consideran esta enfermedad como la epidemia del siglo XXI, por lo que surge una gran necesidad de encontrar un tratamiento eficaz contra esta patología.
Diversos estudios han relacionado la diabetes mellitus del tipo 2 (DMT2) con esta enfermedad neurodegenerativa. De hecho, estudios epidemiológicos han confirmado que las personas con DMT2 presentan mayor prevalencia de desarrollar la EA y viceversa. Uno de los principales problemas es que no existen marcadores precoces para poder detectar la enfermedad y tratarla en estadios previos a la muerte neuronal por lo que el primer estudio de esta tesis doctoral se ha centrado en la detección molecular de estos marcadores en el modelo de ratón APPswe/PS1dE9, modelo experimental de la EA familiar alimentados con dieta en rica en grasa a 3 meses de edad. Los resultados obtenidos demostraron la disminución de los niveles proteicos de IDE, ADAM10 Y PGC1, además de pNMDAR2B, lo cual conduce el incremento de 1-40 y 1-42 insoluble y 1-40 soluble, favoreciendo la temprana neuropatología de la EA.
Por otro lado, cada vez son más los estudios epidemiológicos que demuestran que el tratamiento crónico con antiinflamatorios previene el desarrollo de la EA o al menos retrasa su progresión. Uno de los principales problemas del uso crónico de estos fármacos es la toxicidad gástrica que provocan, por lo que este trabajo se ha centrado en el estudio del tratamiento con dexibuprofeno (DXI), enantiomero activo del ibuprofeno, durante 3 meses en ratones APPswe/PS1dE9 hembras de 6 meses de edad. Los resultados obtenidos han demostrado que el tratamiento crónico del DXI disminuye la activación glial y, por consiguiente, la liberación de citocinas proinflamatorias. Esta situación resulta en una reducción de la fosforilación de TAU a través de vía de señalización de c-ABL/CABLES/pCDK5 y de la insulina. Además, los ratones tratados mostraron niveles proteicos más bajos de BACE1 en comparación con los APP/PS1 sin tratar, lo que conduce al incremento de p-CREB y disminución de la 1-42 soluble e insoluble e incremento de sinaptofisina, lo cual favorece la disminución de placas amiloide. Acorde con esto, los niveles proteicos de IDE también mostraron un incremento en los animales tratados, datos que concuerdan con la mejora cognitiva observada. Por todo ello, el tratamiento crónico con DXI podría constituir un fármaco potencial para la EA.
Como se ha comentado previamente, se ha descrito que existe una relación directa entre la DMT2 asociada a la ingesta de la dieta rica en grasa y la EA. Sin embargo, el mecanismo que les relaciona mantiene sin esclarecerse. La memantina (MEM) es un antagonista del receptor de NMDA que actualmente se utiliza para la EA. El objetivo de este estudio es esclarecer los efectos de este fármaco, administrado durante 2 meses, en ratones APP/PS1 de 6 meses de edad exacerbados con la ingesta de dieta rica en grasa, además de intentar determinar los posibles mecanismos moleculares que conectan ambas, la EA y DMT2 patologías. Los resultados obtenidos mostraron la mejora significativa de los parámetros periféricos en los animales tratados, alterados a causa de la ingesta de la dieta, curiosamente no observada en los ratones C57bl/6 utilizados como cepa control. Además, demostró una disminución de la neuroinflamación, pérdida cognitiva, deposición de placas amiloide y resistencia a la insulina en el hipocampo. A su vez, los animales tratados presentaron la activación de moléculas involucradas en la vía de la insulina en el hígado, sin embargo, curiosamente, no se detectaron niveles proteicos ni expresión del receptor de NMDA en el tejido hepático. Por consiguiente, además de demostrar el papel fundamental del amiloide en los desórdenes metabólicos, este estudio sugiere la posible aplicación de la MEM en los desórdenes metabólicos como es el caso de la DMT2.
