Cd40 gene silencing effect in experimental diseas
- Autores: Laura de Ramon Senar
- Directores de la Tesis: Josep María Grinyó (dir. tes.), Joan Torras Ambros (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón Bartrons Bach (presid.), Francesc E. Borras i Serres (secret.), Georgina Hotter Corripio (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La vía de señalización CD40-CD40L tiene un papel muy importante en la activación del sistema inmune. Se ha demostrado en los últimos años, que la activación de esta vía puede ser antígeno dependiente o bien antí9eno independiente, pudiendo iniciar una cascada de señalización mediante la cual se activa una enorme respuesta inmune inflamatoria.
Diferentes estudios en el campo de la isquemla-reperfuslón han descrito el papel clave de CD40-CD40L en el proceso inflamatorio y cómo su bloqueo ha permitido la aceptación del Injerto a largo plazo en modelos de trasplante de órganos. En la arteriosclerosis, CD40 participa en la fase inicial del daño y también durante la progresión de la enfermedad, aumentando la inflamación. Además también participa en la activación de las plaquetas.
El uso de anticuerpos monoclonales para CD40L como estrategia terapéutica han sido efectivos en diferentes modelos experimentales de arteriosclerosis e isquemia¬reperfusión, pero se han descrito efectos adversos debido a eventos tromboembolíticos. Así CD40 aparece como una nueva estrategia terapéutica. Además, el avance en el campo de agentes terapéuticos, han diseñado el siRNA como una droga con potencial basada en la inhibición de la expresión génica.
Teniendo en cuenta todos estas características, el objetivo de esta tesis ha sido el uso de un "small interference RNA" específico de especie para poder dlsmlnui"r la respuesta Inflamatoria en un modelo de inflamación aguda como es el caso de la lsquémla reperfusión o la inflamación crónica en un modelo como es !'arteriosclerosis.
Los resultados utilizando la moécula de siRNA anti-CD40 mostraron protecciones en modelo renal en rata de isquemia reperfusión tanto caliente como fría, modulando las vías inflamatorias. Además en el modelo de arteriosclerosis, en los que se usaron ratones Apoe-/- y que fueron tratados con el siRNA anti-CD40 se redujo la extensión y la severidad de las lesiones. También se pudo indentificar una serie de mRNA y miRNA que disminuían con el tratamiento con siRNA y que podrían tener un papel en la patogénesis de la arteriosclerosis.
Con los resultados obtenidos, se evidencia el potencial terapéutico y el efecto de silenciamento del CD40 mediante siRNA como un instrumento para disminuir la inflamación aguda en ambos modelos.
