Resumen de La relación beneficio-riesgo del tratamiento farmacológico para la enfermedad de alzheimer
Introducción: La relación beneficio-riesgo de los tratamientos farmacológicos aprobados para la enfermedad de Alzheimer (EA) continúa siendo dudosa por diferentes razones. En primer lugar, por la variabilidad existente en los resultados de los ensayos clínicos que han investigado su eficacia y su seguridad. En segundo lugar, porque la eficacia investigada con instrumentos de evaluación de síntomas presenta una serie de limitaciones, principalmente el sesgo de desgaste. En tercer lugar, por el elevado número de efectos indeseados que producen los fármacos para la EA, en ocasiones graves. Por último, por los estrictos criterios de inclusión de los ensayos clínicos que ponen en duda su validez externa. Los resultados de ensayos clínicos pragmáticos permitirían esclarecer las dudas acerca de su beneficio terapéutico en la práctica clínica. En resumen, las evidencias de efectividad de los fármacos para la EA son escasas. El uso del “abandono del tratamiento” como una variable objetiva, pragmática e integradora de la eficacia y de la seguridad que no se afecta por el sesgo de desgaste ayudaría a establecer la relación beneficio-riesgo de los tratamientos farmacológicos para la EA.
Objetivos: Estudiar la eficacia, la seguridad y el abandono del tratamiento con los inhibidores de la colinesterasa (ICE) y con memantina en pacientes con EA e identificar factores modificadores de su relación beneficio-riesgo. Asimismo, investigar la fortaleza de las evidencias disponibles acerca de la relación beneficio-riesgo de los ICE y de la memantina en pacientes con EA y la futilidad en el estudio de estos medicamentos. Además, estudiar la representatividad de los pacientes de la práctica clínica en los ensayos clínicos que han investigado los ICE y la memantina para la EA.
Metodología: Se han realizado dos revisiones sistemáticas meta-analíticas (RSMA) con meta-regresión de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) controlados con placebo que han investigado la eficacia y la seguridad de los ICE o de la memantina en pacientes con EA y un análisis secuencial de ensayos (TSA, por sus siglas en inglés). Las variables principales fueron 1) la mejora de los síntomas cognitivos como variable de eficacia, 2) el abandono del tratamiento por acontecimientos adversos (AA) como variable de seguridad y 3) el abandono del tratamiento por cualquier causa como medida de la aceptabilidad del tratamiento. En el meta-análisis, se calculó la diferencia de medias estandarizada (DME) para las variables continuas y la Odds Ratio (OR) para las dicotómicas con sus respectivos intervalos de confianza (IC) al 95%. En la metaregresión, se calculó la diferencia de DME (Dif DME) para las variables continuas y la diferencia de OR (Dif OR) o el logaritmo de OR (Log OR) para las dicotómicas. Para el TSA, se utilizó una diferencia de medias (DM) considerada clínicamente relevante para las variables de eficacia y una reducción relativa del riesgo del 15% para las variables dicotómicas. El estudio cualitativo de la redundancia se realizó mediante el análisis de las aportaciones de los ECA sobre las características de los pacientes, de las intervenciones, de los comparadores y de las variables principales del ECA junto con dos criterios de ECA fútil (uno laxo y uno estricto). Se realizó un análisis descriptivo y comparativo de las características sociodemográficas y clínicas de los participantes de los ECA y de los pacientes incluidos en el Registro de Demencias de Girona (ReDeGi) mediante medidas de tendencia central y de dispersión para las variables continuas y con números absolutos y porcentajes para las variables dicotómicas.
Resultados: Se incluyeron un total de 63 ECA que aleatorizaron 21.580 pacientes. Los ICE mostraron una eficacia modesta sobre los síntomas cognitivos (DME= 0,28 [0,22-0,34]) y una mayor tasa de abandono del tratamiento por AA (OR= 1,75 [1,45-2,05]) y por cualquier causa (OR= 1,66 [1,30-2,03]) respecto placebo. La rivastigmina se asoció a un peor resultado en el abandono del tratamiento por cualquier causa en comparación con el donepezilo y la galantamina (Dif OR 1,66 [0,87-2,45]). El TSA mostró que es concluyente que los ICE no logran una mejora clínicamente relevante de los síntomas de la EA, que su aceptabilidad es insatisfactoria y que sus resultados de seguridad son, generalmente, no concluyentes. La memantina mostró una eficacia pequeña sobre los síntomas cognitivos (DME= 0,15 [0,08-0,22]) mientras que no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el abandono por AA (OR= 1,18 [0,91-1,53]) o por cualquier causa (OR= 0,97 [0,82-1,14]). La capacidad funcional basal del paciente se asoció positivamente con los abandonos por AA (Log OR= 0,041 [0,001- 0,081]) y con los abandonos por cualquier causa (Log OR= 0,028 [0,001-0,055]). El TSA mostró que es concluyente que la memantina, ni en monoterapia ni en combinación con un ICE, logra una mejora clínicamente relevante de los síntomas de la EA mientras que las evidencias sobre su seguridad y aceptabilidad no fueron concluyentes. La proporción de ECA redundantes varía en función del criterio utilizado, siendo de 5,6% con el laxo y de 42,6% con el estricto. En cuanto a la comparación de las características de los pacientes con EA de los ECA y del ReDeGi, se observó una mayor proporción de mujeres (53,8% vs. 67,5%), una edad media significativamente mayor (75,0 vs 80,4 años) y una menor función cognitiva en los pacientes de la práctica clínica evaluada con la escala Mini-Mental State Examination (16,1 vs 17,8 puntos).
Conclusiones: Los resultados de esta tesis muestran que, aunque los ICE y la memantina presentan una modesta eficacia sobre los síntomas de la EA, estas intervenciones no mejoran el abandono del tratamiento respecto placebo, indicando que su relación beneficio-riesgo es insatisfactoria. Esta relación podría estar influenciada por factores relacionados con el paciente y con la intervención. La calidad de la evidencia de estos resultados es de baja o de muy baja calidad debido a los sesgos de los ECA y a la heterogeneidad observada. Por otro lado, el TSA revela que ninguno de los tratamientos farmacológicos actualmente indicados para la EA mejora los síntomas de manera clínicamente relevante. Pese a identificarse vacíos de información acerca de la seguridad de los ICE y de la memantina y de la aceptabilidad de la memantina, se sugiere que la realización de nuevos ECA es innecesaria dado que los resultados de eficacia no son suficientemente favorables para justificar ECA adicionales. Se han identificado ECA redundantes en el estudio de los ICE y de la memantina para la EA pero la proporción de los mismos depende del criterio del ECA fútil que se utilice. Puesto que los ECA no proporcionan adecuadamente la información sobre las características clínicas, no es posible elaborar una conclusión firme acerca de la representatividad de los pacientes con EA de la práctica clínica en los ECA.
