Efectos sensibilizadores de la melatonina a la quimioterapia y a la radioterapia en el cáncer de mama: acciones antiangiogénicas y adipogénicas
- Autores: Alicia González González
- Directores de la Tesis: Samuel Cos Corral (dir. tes.), Alicia Verónica González Cabeza (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Emilio José Sánchez Barceló (presid.), Virginia Álvarez García (secret.), Mª Carmen Rodríguez Sánchez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad de Cantabria
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: UCrea
- Resumen
- español
Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia son una opción de tratamiento en más de la mitad de los pacientes con cáncer. Algunas veces se administran con otros fármacos, como los compuestos antiangiogénicos, que causan sinergia y una mayor eficacia del tratamiento. Dado que la melatonina puede sensibilizar a las células tumorales mamarias tanto a la quimioterapia como a la radioterapia mediante, entre otras, sus acciones antiangiogénicas y adipogénicas, nuestro objetivo fue estudiar si la melatonina puede modular también la sensibilidad de los fibroblastos mamarios humanos o las células endoteliales, a los agentes quimioterapéuticos (docetaxel o vinorelbina) y a la radioterapia.
Por ello, en el primer objetivo principal de esta tesis, estudiamos si la melatonina podría modular la sensibilidad de las células endoteliales a la quimioterapia y a la radioterapia. Con respecto a la quimioterapia, la melatonina (1 mM) mejoró la inhibición inducida por el docetaxel y la vinorelbina en las diferentes etapas del proceso angiogénico: proliferación celular, migración y formación de redes tubulares. En relación con la biosíntesis local de estrógenos, la melatonina neutralizó el efecto negativo de la vinorelbina, al disminuir la actividad y expresión de la aromatasa y la sulfatasa y la expresión del ARNm del promotor de la aromatasa I.7. Tanto el docetaxel como la vinorelbina aumentaron la expresión del ARNm de VEGF, Ang-1 y/o Ang-2 y la melatonina inhibió estos efectos. Además, la melatonina previno el efecto estimulante del docetaxel sobre otros factores angiogénicos como la expresión de JAG1, ANPEP, IGF-1, CXCL6, AKT1, ERK2, MMP-14 y NOS3 y contrarrestó el efecto estimulante de la vinorelbina sobre la expresión de FIGF, FGFR3, CXCL6, CCL2, ERK1, ERK2, AKT1, MMP-14 y NOS3. La melatonina también neutralizó la disminución inducida por el docetaxel en la expresión de LECT1 y aumentó la expresión de TIMP3 en combinación con vinorelbina, un inhibidor de la angiogénesis. La melatonina redujo el efecto estimulante inducido por el docetaxel y la vinorelbina en la expresión de MDR-1. La melatonina potenció el efecto inhibitorio sobre la activación de p-AKT y p-ERK ejercida por el docetaxel y la vinorelbina. Además, el docetaxel y la vinorelbina aumentaron la permeabilidad de las células endoteliales y la melatonina lo contrarrestó regulando la internalización de la VE-cadherina. En el ensayo de la membrana corioalantoidea del embrión de pollo, la melatonina inhibió la nueva vascularización en combinación con docetaxel.
Con respecto a la radioterapia, la melatonina también potenció la inhibición inducida por la radiación en diferentes niveles del proceso angiogénico. La radiación redujo la expresión del ARNm de la aromatasa, la expresión del ARNm del promotor específico endotelial de la aromatasa I.7, la actividad y la expresión de la sulfatasa y la 17βHSD1 y la melatonina potenció todos estos efectos. La radiación y la melatonina indujeron una disminución significativa en la expresión del ARNm de VEGF, Ang-1 y Ang-2. En la expresión del ARNm de Ang-2 y VEGF, la melatonina potenció el efecto inhibitorio inducido por la radiación. Además, en relación con otros factores angiogénicos, la melatonina contrarrestó el efecto estimulante de la radiación sobre la expresión de FGFR3, TGF-α, JAG1, IGF-1, KDR, MMP-14, CXCL6, CCL2, ERK1, ERK2 y AKT1, redujo la expresión de ANPEP, aumentó la expresión de TIMP1, un inhibidor de la angiogénesis y aumentó el efecto inhibitorio de la radiación ionizante en la expresión de NOS3. La melatonina mostró el mismo efecto inhibitorio en relación con la activación de p-AKT y p-ERK que en el caso de la quimioterapia, así como en la permeabilidad. En el ensayo de la membrana corioalantoidea del embrión de pollo, la melatonina mejoró la reducción del área vascular inducida por la radiación.
En resumen, la quimioterapia y la radiación tienen algunos efectos secundarios en la angiogénesis que pueden reducir su eficacia contra el crecimiento del tumor. La melatonina es capaz de neutralizar estas acciones negativas y potenciar las acciones antiangiogénicas inducidas por los agentes quimioterapéuticos y la radiación, mejorando su acción antitumoral. El efecto antiangiogénico de la melatonina podría estar mediado a través de las vías de AKT y ERK, ya que la melatonina potencia el efecto inhibitorio sobre la activación de p-AKT y p-ERK ejercida por el docetaxel, la vinorelbina y la radiación. Además, la melatonina también puede inhibir la angiogénesis al reducir la permeabilidad celular e influir en la internalización de la VE-cadherina. Por último, la melatonina también podría sensibilizar las células endoteliales a quimioterapéuticos al disminuir la expresión de MDR-1 y, por lo tanto, aumentar la concentración de quimioterapéuticos dentro de las células.
Dado que las interacciones paracrinas entre las células del cáncer de mama y los fibroblastos adyacentes también son responsables de la síntesis de estrógenos y la falta de diferenciación adipogénica en el tejido del cáncer de mama, en el segundo objetivo principal de esta tesis, estudiamos la capacidad de la melatonina para modular los cambios inducidos por la quimioterapia y la radioterapia sobre fibroblastos mamarios humanos. La melatonina potenció el efecto estimulante del docetaxel y la vinorelbina sobre la diferenciación y su efecto inhibitorio sobre la actividad y expresión de la aromatasa, al aumentar el efecto estimulante sobre C/EBPα y PPARγ y al aumentar la inhibición de la expresión de las citoquinas antiadipogénicas y de las ciclooxigenasas. En combinación con la radiación, la melatonina contrarrestó el efecto inhibitorio de la radiación sobre la diferenciación de los preadipocitos, aumentando la expresión de C/EBPα y PPARγ y disminuyendo la expresión de TNF-α inducida por la radiación. La melatonina también potenció el efecto inhibitorio ejercido por la radiación sobre la actividad y expresión de la aromatasa al aumentar la inhibición de la expresión del promotor II de la aromatasa, de COX-1 y COX-2. Nuestros hallazgos sugieren que los agentes quimioterápicos o la radiación ejercen efectos reguladores sobre los preadipocitos (diferenciación, actividad y expresión de la aromatasa) y la melatonina modula estas acciones, lo que lo convierte en un adyuvante prometedor para la sensibilización a la quimioterapia y a la radioterapia.
En resumen, nuestros resultados sugieren que la melatonina sensibiliza a las células endoteliales y los fibroblastos mamarios a la quimioterapia y a la radioterapia, lo que puede permitir disminuir la dosis de los quimioterápicos o la radiación utilizada, reduciendo así sus efectos secundarios agudos y crónicos y mejorar sus acciones antitumorales.
- English
Chemotherapeutic agents and radiotherapy are a treatment option in more than half of patients with cancer. Sometimes are administered with other drugs, like antiangiogenic compounds, that cause synergism and higher effectiveness of treatment. Since melatonin can sensitize mammary tumor cells to both chemotherapy and radiotherapy through, among others, antiangiogenic and adipogenic actions, our aim was to study whether melatonin may modulate the sensitivity of human breast fibroblasts or endothelial cells, to chemotherapeutic agents (docetaxel or vinorelbine) and radiotherapy.
Our findings suggest that melatonin sensitizes endothelial cells and breast fibroblasts to chemotherapeutics and radiation, which may allow to decrease the dose of drugs or radiation used, reducing acute and chronic side effects and enhancing their antitumor actions.
- español
