Proteins and DNA as Sources of Catalytic and Biological Activities: from Huisgenases to Chemotherapy

• Autores: Mikel Odriozola Gimeno
• Directores de la Tesis: Iván Rivilla de la Cruz (dir. tes.), Miquel Torrent Sucarrat (dir. tes.), Fernando Pedro Cossío Mora (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • Proteinak eta DNA Funtzio Katalitiko Zein Biologikoen Sustatzaile Gisa: Huisgenasetatik Kimioterapiara
• Tribunal Calificador de la Tesis: Bruno Botta (presid.), José Javier López Pestaña (secret.), Maria Muñoz Caffarel (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Sintética e Industrial por la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea y la Universidad Pública de Navarra
• Materias:
  • Física
    • Física molecular
      • Macromoléculas
    • Química física
  • Química
    • Bioquímica
      • Quimioterapia
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: ADDI
• Resumen

  • La presente Tesis Doctoral se ha divido en dos apartados principales. En el segundo capítulo se presenta el empleo de las proteínas CTPR como enzimas que catalizan la reacción de Huisgen entre iminas y nitroestirenos, describiendo una de las primeras actividades catalíticas Huisgenasas inequívocas. Posteriormente, se desarrollan varias mutaciones en estas proteínas para entender el mecanismo de reacción presente en esta catálisis. Basándonos en una hipótesis inicial y mediante el uso de cálculos QM/MM se proponen dos mecanismos diferentes basados en la actividad catalítica de diadas o monadas presentes en las proteínas CTPR. Finalmente, se llevó a cabo un estudio por RMN para analizar la interacción entre el substrato y las mencionadas proteínas. Por otro lado, en el tercer capítulo se presenta el diseño, síntesis y evaluación biológica de una nueva familia de derivados de platino(II) que potencialmente pueden superar los mecanismos de resistencia desarrollados por las células tumorales frente a cisplatino. Se diseño una serie de 20 compuestos nuevos que posteriormente fueron testado en la línea celular de cáncer de ovario resistente a cisplatino A2780cis empleando ensayos de viabilidad celular WST-1 y de citometría de flujo para analizar la muerte celular. Se obtuvieron resultados muy prometedores en los que se observa que esta nueva familia de compuestos es capaz de superar la resitencia, finalmente, se estudio la unión de varios compuestos al DNA mediante TEM y AFM. // La presente Tesis Doctoral se ha divido en dos apartados principales. En el segundo capítulo se presenta el empleo de las proteínas CTPR como enzimas que catalizan la reacción de Huisgen entre iminas y nitroestirenos, describiendo una de las primeras actividades catalíticas Huisgenasas inequívocas. Posteriormente, se desarrollan varias mutaciones en estas proteínas para entender el mecanismo de reacción presente en esta catálisis. Basándonos en una hipótesis inicial y mediante el uso de cálculos QM/MM se proponen dos mecanismos diferentes basados en la actividad catalítica de diadas o monadas presentes en las proteínas CTPR. Finalmente, se llevó a cabo un estudio por RMN para analizar la interacción entre el substrato y las mencionadas proteínas. Por otro lado, en el tercer capítulo se presenta el diseño, síntesis y evaluación biológica de una nueva familia de derivados de platino(II) que potencialmente pueden superar los mecanismos de resistencia desarrollados por las células tumorales frente a cisplatino. Se diseño una serie de 20 compuestos nuevos que posteriormente fueron testado en la línea celular de cáncer de ovario resistente a cisplatino A2780cis empleando ensayos de viabilidad celular WST-1 y de citometría de flujo para analizar la muerte celular. Se obtuvieron resultados muy prometedores en los que se observa que esta nueva familia de compuestos es capaz de superar la resitencia, finalmente, se estudio la unión de varios compuestos al DNA mediante TEM y AFM.