Dose optimization of intravenous tocilizumab in rheumatoid arthritis patients. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling & simulation
- Autores: Carla Bastida
- Directores de la Tesis: Raimon Sanmartí Sala (dir. tes.), Dolors Soy Muner (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Javier Narváez García (presid.), Patricio Mas Serrano (secret.), Thomas Dorlo (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Medicina
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Los agentes biológicos se han utilizado con éxito en pacientes con artritis reumatoide (AR) no respondedores a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado con alta afinidad para el receptor de la interleucina 6, una citocina con efecto proinflamatono que regula la inflamación, la hematopoyesis y la respuesta inmunitaria, de forma que inhibe las actividades mediadas por dicha citocina.
Actualmente, está aprobado tanto en Europa como en América, pero las recomendaciones posológicas difieren según la agencia reguladora (EMA -Agencia Europea del Medicamento-y FDA -Food and Drug Administration-, respectivamente). Estudios previos de farmacocinética poblacional han puesto de manifiesto una alta variabilidad interindividual en las concentraciones séricas de tocilizumab intravenoso (iv). De hecho, se ha observado que las pautas actuales de dosificación en nuestro ámbito son sub-óptimas para una gran proporción de pacientes, sugiriendo una necesidad de optimización de tratamiento.
Además, en los últimos años ha surgido el concepto de reducción de dosis de FAME biológicos en aquellos pacientes en remisión sostenida de enfermedad, con el obJet1vo de mejorar el ratio ríesgo:benefico al mismo tiempo que se promueve un tratamiento más coste-efectivo.
ObJetivos: Desarrollar un modelo farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) poblacional para tocilizumab intravenoso con la finalidad de caracterizar el comportamiento FC y la relación exposición-respuesta del fármaco en la población adulta con AR e identificar fuentes de variabilidad que comprometen una dos1f1cación óptima en esta población. También se pretende evaluar la idoniedad de las estrategias de dosificación actuales y desarrollar nuevas recomendaciones de dosificación para individualizar/optimizar tocilizumab iv en la práctica clínica.
Esta tesis recopila los resultados de cinco manuscritos (tres artículos originales y dos revisiones) cuyo objetivo último es proporcionar herramientas suficientes para responder a aquellas preguntas que surgen en la práctica clínica para optimizar la terapia con tocilizurnab iv en pacientes con AR. - Revisión de la literatura: (i) Revisión crítica de la literatura en el uso de la monitorización farmacocinética (MFC) de biológicos para el tratamiento de la AR. La MFC y los modelos poblacionales FC/FD pueden jugar un papel relevante como herramientas de soporte para la posterior optimización del tratamiento. En esta revisión, se resumen los resultados de estudios en los que se ha aplicado la MFC de FAME biológicos y también los resultados de de FC y FC/FD poblacional de FAME biotóigcos en pacientes con AR. (ii) Revisión de la literatura sobre tocilizumab 1v en el tratamiento de la AR en el adulto. Se centra en su FC y FD, su eficacia clínica probada en ensayos clínicos de fase II y III y en su seguridad.
- Estudios poblacionales FC/FD: (i) Desarrollo de un modelo FC pobJacional para tocilizumab iv usando el método de modelos no lineales de efectos mixtos. Se identificó el peso corporal total y la concentración de proteína C reactiva (PCR) como factores que influencian el aclaramiento de tocilizumab. Mediante simulaciones de Monte Cario, también se evaluó la actual propuesta de dosificación basada en peso corporal total, así como un nuevo enfoque de dosificación basado en dosis fiJas de fármaco, que recientemente se ha postulado como una opción más apropiada para la mayoría de anticuerpos monoclonales. (1i) Desarrollo de tres modelos FC/FD poblac1onal para evaluar la relación exposición-respuesta de tocílizumab iv en la misma oblación de estudio. La res uesta se evaluó usando los índices compuestos continuos son los más usados en práctica clínica: el DAS28, el SDAI y el CDAI. Para proporcionar una interpretación más robusta de la influencia que ejerce cada uno de los componentes individuales que componen los índices compuestos, se desarrolló un modelo poblacional FC/FD más complejo utilizando un modelado de variables individuales. Así, fuimos capaces de describir la dinamia completa del efecto de tocilizumab en los componentes individuales que forman los índices compuestos, identificando dos tipos de dinamia: las variables de laboratorio normalizan de forma mucho más rápida al inicio del tratamiento farmacológico y con requerimiento de concentraciones de fármaco inferiores que aquellas variables clínicas que forman los índices compuestos.
- Finalmente, para evaluar el comportamiento de las actuales estrategias de ajuste de dosis de tocilizumab en aquellos pacientes con AR que presentan remisión de la enfermedad o baja actividad de la enfermeda (BAE) sostenida, se realizó una Simulación de Ensayos Clínicos. Se compararon in silico diferentes estrategias de ajuste de dosis: reducción de dosis empírica leve, reducción de dosis empírica intensa y reducción de dosis guiada por MFC, evaluando la proporción de pacientes que mantienen remisión o AEB al año de la intervención y el coste asociado a cada estrategia. El principal hallazgo de este estudio es que la estrategia de reducción de dosis guiada por MFC y basada en un modelo poblacional presentó resultados similares a la estrategia de reducción de dosis empírica leve en cuanto a remisión/AEB global y fue superior en alcance de diana FC y ahorro de costes. También se desarrolló un algoritmo basado en un modelo FC poblacional para usar como herramienta en la optimización del tratamiento farmacológico, primero en ensayos clínicos y, posteriormente, en práctica clínica.
