Potenciació de l’aprenentatge i la memòria amb agonistes del glutamat en models animals de dèficit cognitiu
- Autores: Joan Visa Bombardo
- Directores de la Tesis: A.M. Vale Martínez (dir. tes.), Gemma Guillazo Blanch (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: César Venero Núñez (presid.), Rosa María Escorihuela (secret.), Pere Boadas Vaello (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencias por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
L’envelliment progressiu de la població pot implicar una major incidència de malalties neurodegeneratives, el que suposa un problema social important que requereix d’investigació.
Les regions cerebrals especialment sensibles als efectes de l’envelliment són l’escorça prefrontal (CPF) i l’hipocamp (HPC), amb especial implicació dels seus receptors d’àcid N-metil- D-aspartat (NMDAr) i α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionic (AMPAr). Donada la implicació d’aquests receptors glutamatèrgics en els processos cognitius, diversos estudis els han utilitzat com a diana per a tractaments destinats a la millora cognitiva. Així doncs, creiem que l’administració d’agonistes glutamatèrgics podrien revertir dèficits cognitius associats a l’envelliment, o induïts per fàrmacs.
En la present tesi hem estudiat en rates l’administració intracerebral al còrtex prelímbic (CPL), d’una banda, de l’ampaquina S18986 per reduir els dèficits de memòria produïts per: a) la hipofunció colinèrgica deguda a l’administració d’escopolamina (SCOP) al CPL (Experiment 1) i b) la inactivació amb muscimol (agonista GABAèrgic) del nucli parafascicular del tàlem (PFn) (Experiment 2). S’han avaluat els efectes dels tractaments en paradigmes conductuals de memòria implícita (Discriminació Simple d’Olors, DSO) i relacional (Transmissió Social de Preferència d’Aliment, TSPA). D’altra banda, també hem estudiat la capacitat del tractament amb d-cicloserina (DCS), un agonista parcial dels NMDAr, per a potenciar en rates envellides la memòria de treball (MT) i la flexibilitat cognitiva, dues funcions cognitives clarament minvades durant l’envelliment. Els efectes de l’administració intracerebral de DCS al CPL en aquestes funcions i en la memòria a curt i llarg termini, s’han avaluat utilitzant el paradigmes de Delayed Matching / Non-Matching to Position (DMTP/DNMTP), en un laberint en Y i en una tasca operant de respostes alternes (Experiment 3).
Els resultats dels experiments 1 i 2 indiquen que l’SCOP al CPL produeix un efecte bloquejador de la memòria de la DSO en el record a les 24 hores i que la inactivació del PFn impedeix l’adquisició d’aquesta tasca associativa olfactiva. La hipofunció colinèrgica i l‘alteració de la influència talàmica sobre el CPF podrien explicar aquests resultats. L’S18986 va reduir els errors comesos durant l’adquisició de la tasca DSO, respecte el grup control i el grup tractat amb SCOP. Però, en canvi, aquests efectes facilitadors no van observar-se ni en les sessions de retenció, ni en d’altres models conductuals com la TSPA. Diferents aspectes metodològics, com les dosis administrades o el mitjà de dilució del fàrmac, podrien explicar les divergències observades respecte d’altres antecedents experimentals. Els efectes procognitius més destacables els hem observat en l’experiment 3, on l’administració intracerebral de DCS ha revertit les alteracions de MT associades a l’envelliment natural. L’administració pre- entrenament de DCS al CPL ha igualat l’execució de les rates velles tractades a la de les rates joves, amb o sense tractament amb DCS. Aquests resultats concorden amb d’altres estudis que mostren com l’efecte beneficiós de la DCS sembla estar associat a l’existència d’algun tipus de dèficit cognitiu. En general, l’efecte de la DCS ha estat més evident en la MT (DMTP) que en la flexibilitat cognitiva (DNMTP) o en la memòria a curt termini (laberint en Y). Aquestes divergències podrien ser conseqüència d’un efecte de sensibilització dels receptors degut a l’administració crònica del tractament o de la finestra temporal d’aplicació. En canvi, en el test de memòria als set dies de l’aprenentatge de la tasca de respostes alternes, el tractament de DCS en els animals vells va facilitar l’execució, igualant-la a la dels grups d’animals joves.
L’administració dels diferents tractaments aplicats en aquesta tesi no va tenir cap efecte significatiu en altres variables que podrien haver intervingut en els resultats, com la capacitat olfactòria, la l’activitat motora o la motivació per menjar.
Amb els resultats obtinguts en la present tesi aportem coneixement sobre potencials tractaments dirigits a la modulació glutamatèrgica per a revertir dèficits cognitius resultants de l’envelliment, o d’altres patologies associades a disfuncions cerebrals. Tant l’administració de l’S18986 com de la DCS promouen mecanismes de plasticitat sinàptica, com la potenciació a llarg termini, la qual a més de facilitar la memòria a llarg termini també podria estar implicada en la memòria a curt termini, prodouint una facilitació de tasques amb un component atencional rellevant. Addicionalment, el fet que l’ús d’agonistes parcials redueixi la possibilitat de toxicitat, i que aquests fàrmacs promoguin mecanismes neuroprotectors, converteix a aquests dos fàrmacs en potencials substàncies nootròpiques, les quals podrien servir com a tractament de dèficits cognitius, tenint en compte que es requereix investigació addicional sobre els possibles efectes dosi-dependents, el perfil agonista i d’altres aspectes.
