Tipificación de biomarcadores epigenéticos en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado como factores pronósticos de la evolución de la enfermedad y predictivos de respuesta al tratamiento con quimioterapia neoadyuvante
- Autores: Vanessa Quiroga
- Directores de la Tesis: Mireia Margelí Vila (dir. tes.), Anna Martínez Cardús (dir. tes.), Eva Castellà Fernández (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josép María Ribera Santasusana (presid.), Sonia del Barco Berrón (secret.), Meritxel Bellet Ezquerra (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Introducción: El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en el sexo femenino; y a pesar del incremento de la supervivencia de las pacientes en los últimos años; continúa habiendo un porcentaje no desdeñable de mortalidad por esta causa. Por este motivo, existe una necesidad de continuar investigando con el fin de mejorar esta supervivencia Además de las alteraciones genéticas, las alteraciones epigenéticas tienen un papel importante en el desarrollo del cáncer. Se postula que determinadas alteraciones epigenéticas podrían diferir entre los distintos subtipos de cáncer de mama y que podrían actuar como factores pronósticos y/o predictivos de respuesta al tratamiento quimioterápico. Asimismo la potencial reversibilidad de las alteraciones epigenéticas, a diferencia de las genéticas, justifica el creciente interés en el conocimiento de las mismas, para poder determinar biomarcadores y posibles nuevas dianas terapéuticas para un diagnóstico y tratamiento de precisión.
Metodología: Se analizaron de forma retrospectiva 138 pacientes atendidas en el Servicio de Oncología Médica del Institut Català d’Oncologia de Badalona, entre los años 2003 y 2012, y tratadas con quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas y taxanos. Se determinaron las características clínicas y patológicas (mediante confección de tissue microarrays y técnicas inmunohistoquímicas y FISH) y se clasificaron a las pacientes según los subtipos de cáncer de mama. Se registró la respuesta completa patológica, la supervivencia libre de progresión y supervivencia global y se correlacionaron los parámetros clínico-patológicos con la respuesta y la supervivencia, así como los biomarcadores epigenéticos identificados. En el análisis epigenético, se seleccionó una cohorte “discovery” utilizando datos públicos del "The Cancer Genome Atlas": a partir de la cohorte BRCA se seleccionaron 28 casos para los que se disponían datos de metilación (microarrays de metilación de ADN) y mediante herramientas de bioinformática se determinaron 3 genes candidatos. Estos biomarcadores se validaron en nuestra “cohorte ICO de validación” mediante técnicas de pirosecuenciación, correlacionando los resultados obtenidos con las características clínico-patológicas, la respuesta y la supervivencia de las pacientes.
Resultados: La obtención de respuesta completa patológica se asoció a una mayor supervivencia libre de progresión; mientras que la persistencia de gran volumen tumoral en la mama (ypT4), la persistencia de enfermedad ganglionar, así como la presencia de enfermedad residual grado III, se relacionaron con una peor supervivencia. La negatividad de los receptores hormonales, el grado histológico alto y el índice de proliferación elevado fueron los factores clínicos con mayor correlación con la obtención de respuesta completa patológica. Se seleccionaron 3 biomarcadores: ID1, que se mostró diferentemente metilado entre los diversos subtipos de cáncer de mama, asociándose la hipometilación con subtipos de mayor agresividad (triple negativo). La hipometilación de HOXB2, se detectó mayormente en subtipos luminales, asociándose a una menor tasa de respuesta y a una peor supervivencia. La combinación de ambos marcadores, ID1 metilado y HOXB2 no metilado, un subgrupo de pacientes luminales de peor pronóstico. La hipometilación de ATOH8 se correlacionó con tumores de mayor agresividad (triple negativo), pero se relacionó con una mayor tasa de respuestas completas patológicas y una tendencia a una mayor supervivencia libre de enfermedad.
Conclusiones: Pese a la no disponibilidad de acceso a una clasificación molecular del cáncer de mama basada en firmas genéticas, la evaluación de las características clínico-patológicas previo al tratamiento neoadyuvante y en la enfermedad residual, continúa siendo una herramienta imprescindible para la correcta toma de decisiones terapéuticas. Se ha podido demostrar la utilidad de las plataformas epigenéticas con finalidad de seleccionar biomarcadores en cáncer. Aunque se requiere una validación en una cohorte más amplia y prospectiva, ID1, HOXB2 y ATOH8 se postulan como biomarcadores epigenéticos de predicción de respuesta a quimioterapia y pronóstico en cáncer de mama.
