Caracterització molecular dels tumors de vies biliars avançats i identificació de potencials biomarcadors predictius de resposta a noves dianes terapèutiques
- Autores: Tamara Saurí Nadal
- Directores de la Tesis: Josep Tabernero Caturla (dir. tes.), Teresa Macarulla Mercadé (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Víctor Vargas Blasco (presid.), Joan Brunet i Vidal (secret.), Joan Lluís Borràs Balada (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Medicina
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Antecedentes: El cáncer de vía biliar (CVB) tiene un mal pronóstico y el beneficio del tratamiento con quimioterapia sistémica es modesto. En esta Tesis Doctoral se efectúa un estudio genómico de los CVB; se analiza la presencia de alteraciones moleculares clínicamente relevantes (AGCR) y se definen las alteraciones moleculares en función de la localización del tumor en el árbol biliar. También se examina el beneficio de la participación de pacientes con CVB en ensayos clínicos con o sin terapia dirigida (TM).
Métodos: Se analizó la muestra tumoral en bloques de parafina de 154 pacientes; 101 colangiocarcinomas intrahepáticos (CCIH), 28 colangiocarcinomas extrahepáticos (CCEH) y 25 tumores de la vesícula biliar (VB). El análisis genómico completo de las mutaciones, amplificaciones y fusiones se llevó a cabo mediante la técnica de Sequenom, Amplicon-MiSeq, inmunohistoquímica, nCounter Nanostring o FoundationONE según disposición de la técnica en nuestro centro en cada periodo de tiempo. Se analizaron las AGCR en las distintas muestras tumorales. Asimismo, se evaluó el beneficio de la participación en un ensayo clínico de pacientes con CVB, mediante el cálculo de la supervivencia global desde la fecha de progresión a la primera línea de tratamiento (SP1ºT) hasta el fallecimiento o el último seguimiento del paciente, y el beneficio clínico definido como respuestas parciales o estabilizaciones de más de 4 meses.
Resultados: Las características de los pacientes fueron similares en los tres tipos tumorales. Las AGCR que se describieron fueron diferentes según la localización tumoral. Los CCIH se caracterizaron por presentar fusiones de FGFR, mutaciones en IDH1/2, mutaciones en ARID1A y amplificación de MET. Los CCEH y los tumores de la VB presentaron amplificaciones en ERBB2. Los CCEH se caracterizaron por presentar una alta frecuencia de mutaciones en KRAS. Se observó beneficio clínico en pacientes que participaron en un ensayo clínico con TM (n = 19), con una respuesta parcial y ocho estabilizaciones. La SP1ºT fue de 6,17 meses en los pacientes que no participaron en un ensayo clínico y de 14,1 meses en aquellos que participaron en un ensayo clínico. La diferencia fue estadísticamente significativa, P = 0,003. No obstante, la SP1ºT fue de 12,8 meses en los pacientes incluidos en un ensayo con TM y de 14,1 meses en aquellos que participaron en un ensayo sin TM, las diferencias no fueron estadísticamente significativas (P = 0,7).
Conclusiones: El análisis molecular realizado en este trabajo revela una gran variedad de AGCR en las diferentes localizaciones de los tumores CVB. Algunas de estas alteraciones moleculares se consideran potenciales dianas terapéuticas para fármacos en fase de desarrollo clínico. En nuestra serie, los pacientes afectos de un CVB que participaron en un ensayo clínico presentaron una SP1ºT superior respecto a los que no participaron en él. Sin embargo, no se encontró aumento en SP1ºT tras la participación en un ensayo clínico con TM, pero sí beneficio clínico.
