Estudio de los factores genéticos que influyen en las formas familiares y esporádicas de miastenia gravis autoinmune

• Autores: María Salvadó
• Directores de la Tesis: Josep Gámez Carbonell (dir. tes.), José Manuel Vidal Taboada (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Julio Montoya (presid.), Joan Xavier Comella i Carnicé (secret.), Rafael Oliva Virgili (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Epidemiología
    • Medicina interna
      • Neurología
    • Patología
      • Inmunopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • Introducción: La Miastenia Gravis Autoinmune (MG) es una enfermedad muy heterogénea clínica, serológica e histológicamente. Se trata de un proceso de etiología multifactorial, en el que intervienen factores genéticos, ambientales y epigenéticos. El antígeno leucocitario humano (HLA) constituye el factor de riesgo genético más relevante conocido asociado a MG. La influencia de genes principales en la expresión fenotípica de MG ha sido escasamente estudiada en la población española. Hipótesis/Objetivos: Estudiar la influencia de factores genéticos como el complejo multigenético HLA y/o algunos genes principales como ENOX1, en la aparición de la enfermedad. Investigar su papel como factores de riesgo, susceptibilidad, protección o modificación del fenotipo clínico, serológico e histológico de las formas esporádicas y familiares de MG, y determinar la frecuencia de mutaciones en estos genes en una población española. Material y métodos: 250 pacientes con MG (incluidas 16 formas familiares) de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del HUVH se clasificaron en subgrupos según la edad de inicio de la enfermedad y su caracterización fenotípica. Variables del estudio: edad, edad de inicio de la enfermedad, sexo, etnia y procedencia geográfica, clase MGFA, QMG (incluida la puntuación más alta de gravedad de la enfermedad), tratamiento farmacológico recibido, momento de la timectomía, status post-intervencional, histopatología del timo, título de anticuerpos detectados, enfermedades autoinmunitarias asociadas al paciente y los familiares de primer grado. Secuenciación NGS y genotipado de alta resolución de alelos y haplotipos HLA A/B/C/DRB1/DQB1 y correlación estadística caso-control. Secuenciación Sanger y genotipado KASPar del ENOX1 para la identificación de posibles variantes de riesgo/susceptibilidad para MG. Como población control para el genotipado HLA, se utilizaron 2000 controles procedentes del registro del Banc de sang i teixits de Catalunya, donantes de médula ósea, y para el estudio de asociación de ENOX1 se analizaron 598 controles no afectos de MG u otras enfermedades autoimmunes del Banco Nacional de ADN de la Universidad de Salamanca. Resultados/Conclusiones: La prevalencia de formas familiares de MG (FAMG) fue similar a la de las principales series publicadas (3,46%) en otras poblaciones, con predominio de debut tardío o muy tardío y con una enorme heterogeneidad inter-/intrafamiliar. El complejo HLA juega un papel significativo como factor de riesgo, susceptibilidad y modificando el fenotipo de las formas SAMG, como sucede en otras poblaciones europeas de origen caucásico (AH 8.1). En nuestra cohorte, hemos identificado nuevas asociaciones: (1) DQB1*03:01 como posible factor de riesgo en mujeres con debut temprano (EOMG), hiperplasia tímica y anti-AChR; (2) el posible efecto protector contra MG de A*24:02 en mujeres; o (3) la de los alelos DRB1*07:01 y DQB1*02:02 como posibles modificantes de fenotipo para el debut muy tardío en MG. En nuestras familias con FAMG, DRB1*03:01 y DQB1*02:01 fueron los alelos más frecuentes, a pesar de que no pudimos asociarlos estadísticamente al fenotipo, y no podemos descartar la influencia de DQB1*05:03 i DRB1*14:54 como posibles factores de riesgo para FAMG en nuestra población. En referencia a los estudios del gen ENOX1, no hemos podido identificar ninguna mutación patogénica en las formas FAMG o SAMG, pero si nuevas variantes alélicas y haplotípicas que podrían actuar como factores de riesgo para el timoma en MG (haplotipo CGAC) o factores modificantes de fenotipo para la edad de inicio de la enfermedad (rs1044753, haplotipo CGGC). La etiopatogenia de la MG autoinmune es sumamente compleja y muy probablemente requiere de la participación de otros genes principales desconocidos actualmente, a parte del complejo HLA o el gen ENOX1. Para poder identificar estos nuevos genes, y validar nuestros hallazgos, sería necesario realizar estudios genéticos multicéntricos con mayor tamaño muestral.