Aspectos emergentes en la fisiopatología del hierro en insuficiencia cardiaca crónica: implicaciones clínicas, pronósticas y asociación con la activación neurohormonal
- Autores: Pedro Moliner
- Directores de la Tesis: Mercè Cladellas Capdevila (dir. tes.), Josep Comín Colet (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Casademont i Pou (presid.), David Chivite Guillen (secret.), Julio Núñez Villota (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
El déficit de hierro comporta peor pronóstico en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica pero desconocemos los mecanismos por los cuales se presenta en estos pacientes. Los resultados en modelos celulares sugieren un papel de la activación simpática en el desarrollo del déficit de hierro, pero esta asociación no se ha evaluado hasta el momento en pacientes con insuficiencia cardiaca. Actualmente se define déficit de hierro en estos pacientes como ferritina sérica <100 μg/L o ferritina 100-300 μg/L en combinación con un índice de saturación de transferrina (IST) < 20%. Sin embargo, esta definición combina la información de dos parámetros distintos, la ferritina como marcador de depósito y el IST como marcador de transporte del hierro, lo que conlleva que aquellos pacientes que cumplen criterios de déficit de hierro sean un grupo heterogéneo que no tienen que presentar necesariamente las mismas características basales ni el mismo pronóstico asociado a esta anomalía.
El objetivo de la tesis fue analizar el perfil clínico y el pronóstico de los pacientes con IC en función de la alteración de los parámetros de depósito del hierro frente a la alteración del transporte. Posteriormente, para explicar las posibles diferencias y estudiar la fisiopatología del déficit de hierro en insuficiencia cardiaca, buscamos analizar la asociación entre la activación simpática y distintos biomarcadores que aportan información sobre el estado del hierro.
Para ello, se realizó un registro prospectivo multicéntrico e internacional de 1821 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Inicialmente se analizaron las características basales y la mortalidad de los pacientes en función de la alteración de la ferritina en plasma, de la alteración del IST o de ambos comparado con los pacientes con perfil de hierro normal. Posteriormente, se analizó la cohorte española (742 pacientes), de la que disponemos de niveles de noradrenalina en plasma como biomarcador de actividad simpática, para estudiar su asociación con los distintos biomarcadores del metabolismo del hierro en pacientes con insuficiencia cardiaca.
En el análisis del estudio internacional multicéntrico, en los modelos ajustados encontramos que los pacientes con alteración combinada de depósito y transporte del hierro (ferritina sérica <100 μg/L e IST < 20%) y los pacientes con alteración aislada del transporte (ferritina normal pero IST<20%) presentaban peor perfil clínico como por ejemplo niveles más altos de NTproBNP (OR 2.2 [1.6–3.1] y OR 2.1 [1.5–2.9] respectivamente) o peor calidad de vida (OR 1.8 [1.2 –2.7] y OR 1.7 [1.2–2.5] respectivamente) en comparación con aquellos con perfil del hierro normal. Los análisis multivariados de Cox mostraron que la alteración combinada y la alteración aislada del transporte del hierro se asociaban independientemente con mortalidad por todas las causas (OR 1.41 [1.06–1.86] y OR 1.47 [1.13– 1.92] respectivamente). Sin embargo, los pacientes con alteración aislada de los depósitos del hierro (ferritina sérica < 100 μg/L con IST normal) no diferían de los pacientes con perfil de hierro normal en términos de gravedad ni en mortalidad.
Ya en el análisis de la cohorte española, en los modelos multivariados los niveles elevados de noradrenalina se asociaron con una alteración en el transporte de hierro (IST <20%, OR = 2.28; IC 95% [1.19–4.35]; p-valor = 0,013), pero no con las alteraciones en el depósito (ferritina <100 µg/L, OR = 1.25; IC 95% [0.73–2.16]; p-valor = 0,415). La noradrenalina fue un predictor significativo de aumento de la demanda de hierro (receptor de transferrina soluble, coeficiente β estandarizado = 0.12; p = 0,006) y bajo IST (coeficiente β estandarizado = −0.12; p-valor = 0,003). Sin embargo, los niveles de noradrenalina no se asociaron con la ferritina (p > 0,05). Finalmente, las medias marginales ajustadas de noradrenalina fueron significativamente mayores en pacientes con deterioro del estado del hierro en comparación con aquellos con un estado de hierro normal (528 pg/ml [505–551] versus 482 pg/ml [448–518], respectivamente; p-valor = 0,038).
En conclusión, la alteración del transporte del hierro aislada o en combinación con la alteración en los depósitos de hierro se asocia con un peor perfil clínico y con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Los pacientes con alteración aislada de los depósitos del hierro presentan un perfil clínico y pronóstico más benigno, similar a los pacientes con perfil de hierro normal. Para ayudar a explicar estos resultados, hemos observado que el aumento de la activación simpática estimado con niveles de noradrenalina se asocia con la alteración del estado del hierro en pacientes con insuficiencia cardiaca, y particularmente, con aquellos estados del hierro que previamente se asociaron a peor pronóstico. Estos resultados respaldan la hipótesis de que la deficiencia de hierro podría no solo ser una comorbilidad, sino también un elemento clave en la secuencia fisiopatológica que promueve la progresión de la insuficiencia cardiaca crónica.
