Resumen de La integrina alfa9beta1 com a diana terapèutica en el càncer pediàtric
El rabdomiosarcoma (RMS) és el sarcoma de parts toves més comú en la infància i el seu origen rau en les cèl·lules embrionàries precursores del múscul esquelètic. Histològicament se subdivideix en dos tipus: l'embrionari (RMSe) i l'alveolar (RMSa), diferint en presentació clínica, pronòstic i resposta a la teràpia, i és el RMSa el que presenta pitjor pronòstic. El neuroblastoma (NBL) és el tumor sòlid extracranial més habitual en la infància i el tercer càncer pediàtric més recurrent. Representa un 15% de les morts pediàtriques per càncer. Hi ha diversos factors que determinen l'afectació del tumor: l'edat al moment del diagnòstic, l'estadi, alteracions cromosòmiques, la histologia i l'estat de l'oncogèn N-MYC.
La supervivència tant del RMS com del NBL se situa al 70%, però aquesta es redueix fins al 30% en els casos de RMS amb malaltia metastàtica i recidiva, i fins al 20% en els casos de NBL d'alt risc. Aquests casos s'associen a la disseminació del tumor a causa de la metàstasi, quan els tractaments regulars no són efectius. És en aquest context on existeix la necessitat d'estudi dels factors que regulen el procés metastàtic per tal d'identificar noves dianes terapèutiques i així millorar la supervivència d'aquest grup de pacients.
Les integrines són receptors transmembrana cel·lulars amb capacitat de transmetre senyal de l'exterior a l'interior de la cèl·lula i viceversa, que en modifiquen la plasticitat, adhesió i invasió cel·lular i estan implicades en processos patològics com la metàstasi. Anteriorment a aquesta tesi doctoral, el nostre grup d'investigació va suggerir per primera vegada la integrina alfa9beta1 com una proteïna clau en la invasió de les cèl·lules de RMS. En aquesta tesi doctoral es demostra el paper de la integrina alfa9beta1 en la invasió del RMS tant in vitro com in vivo mitjançant la seva inhibició genètica. Es mostra per primera vegada el paper del miR-7 i el miR-324 com a reguladors de la integrina alfa9beta1. També es descriu com l'expressió de la integrina alfa9beta1 en els tumors de RMS resulta en una tendència a una menor supervivència dels pacients, i posicionen la integrina alfa9beta1 com a un marcador de mal pronòstic en el RMS.
El caràcter invasiu de la integrina alfa9beta1 es demostra també en el NBL, on l'expressió de la proteïna en les seves línies cel·lulars és molt elevada i contundent.
S'ha dissenyat molècules blocadores contra la integrina alfa9beta1 a partir d'un dels seus múltiples lligands, tot dirigint el treball cap a una recerca translacional per intentar cobrir les necessitats de la clínica en el tractament del RMS i el NBL. Els inhibidors seleccionats presenten efectes antiinvasius en les línies cel·lulars de RMS i NBL positives per la integrina alfa9beta1. S'ha dut a terme un model murí de metàstasi de RMS amb l'administració dels dos inhibidors més prometedors. Un d'ells ha demostrat ser efectiu in vivo, en el qual s'ha observat un retard en l'aparició de metàstasi i una menor incidència de metàstasi comparat amb el grup control.
En resum, en aquesta tesi doctoral es descriu el paper de la integrina alfa9beta1 en el RMS i el NBL i es demostra el rol d'aquesta en la metàstasi. A més, es desenvolupa un nou inhibidor contra la integrina alfa9beta1, que presenta un fort efecte antiinvasiu tant in vitro com in vivo. Així doncs, es proposa la integrina alfa9beta1 com una nova diana terapèutica contra el procés metastàtic en el càncer pediàtric.
