Inmuno-checkpoints: PD-L1, una diana terapéutica más allá del cáncer

• Autores: José Avendaño Ortiz
• Directores de la Tesis: Eduardo López-Collazo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Número de páginas: 130
• Tribunal Calificador de la Tesis: Lisardo Boscá (presid.), Africa Holguín (secret.), Marta Gloria Dueñas Porto (voc.), Alejandro Martín-Quirós (voc.), Carlos del Fresno Sánchez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacología y Fisiología por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Enfermedades infecciosas
    • Patología
      • Endotoxinas
      • Inmunopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Los inmuno-chekpoints (ICs) son moléculas responsables de modular la duración y la intensidad de la respuesta inmunológica. El bloqueo de ICs inhibitorios con anticuerpos monoclonales ha sido aplicado con gran éxito en el cáncer, destacando la terapia frente a la interacción PD-1/PD-L1 por su rango de acción y eficacia. En este trabajo, hemos evaluado la implicación de PD-L1 en la tolerancia a endotoxinas (TE), así como el potencial terapéutico del bloqueo de su interacción con PD-1, en el contexto de tres patologías asociadas a infecciones: sepsis, fibrosis quística (FQ) e infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

    Los monocitos humanos en estado de TE presentaron una elevada expresión de PD-L1 debida a la acción del factor de transcripción HIF-1α. Este hecho explica parte del agotamiento y la disminución de respuesta de los linfocitos T durante este fenómeno. En pacientes con sepsis, la expresión de PD-L1 correlacionó inversamente con la saturación de oxígeno (SaO2). Consecuentemente, los pacientes con hipoxemia (SaO2 ≤92 %) presentaron mayores niveles de PD-L1 y una mayor respuesta a la terapia antiPD-1 comparada con el resto de pacientes. Por su parte, en sujetos con FQ, se observó una sobre-expresión de PD-L1 en aquellos con infección por Pseudomonas aeruginosa. De acuerdo a lo observado en pacientes y en modelos in vitro, este efecto se reduce con la polimixina colistimetato, y puede explicarse por la translocación de fragmentos de lipopolisacárido de esta bacteria al torrente sanguíneo. Finalmente, en individuos infectados por el VIH, se encontró una correlación positiva entre los niveles de PD-L1 y la carga viral en el plasma. Asimismo, los pacientes con mayores niveles de esta molécula manifestaron fracaso virológico en la terapia antirretroviral.

    Globalmente, todos estos datos proponen un nuevo rol para PD-L1 clave en la fisiopatología de la TE. Consecuentemente durante la TE, no sólo se vería afectada la respuesta innata, sino también la adaptativa a través de la acción de este ligando. Los resultados aquí presentados, permiten identificar grupos de pacientes susceptibles de ser tratados con inmunoterapia antiPD-1/PD-L1 que serían aquellos con hipoxémia en el caso de la sepsis, los colonizados por Pseudomonas aeruginosa en el caso de la FQ y los pacientes con alta carga viral y/o fracaso virológico en el caso de los infectados por VIH

  • English

    The Immuno-Checkpoints (ICs) are molecules responsible for the modulation of the immune response. The blockade of inhibitory ICs by monoclonal antibodies has been successfully applied in cancer, in which, the therapy against PD-1/PD-L1 interaction stands out due to its range of action and efficacy. In this work, we have evaluated the involvement of PD-L1 in endotoxin tolerance (ET) as well as the therapeutic potential of blocking its interaction with PD-1, in the context of three infection associated pathologies: sepsis, cystic fibrosis (CF) and human immunodeficiency virus (HIV) infection.

    Human monocytes under ET had an overexpression of PD-L1 triggered by the HIF-1α transcription factor. This fact explains part of the T lymphocytes depletion and their decreased responses during this phenomenon. In patients with sepsis, PD-L1 expression correlated inversely with oxygen saturation (SaO2). Consequently, those with hypoxemia (SaO2 ≤92%) had higher levels of PD-L1 and a greater response to an anti-PD-1 therapy compared to the rest of the patients. In subjects with CF, we observed an overexpression of PD-L1 in those with Pseudomonas aeruginosa infection. In in vitro models, this effect was reduced by polymyxin colistimethate and could be explained by the translocation of the lipopolysaccharide of this pathogen into the bloodstream. Finally, in HIV-infected individuals, a positive correlation was found between plasmatic PD-L1 levels and viral load. Likewise, patients with higher levels of this molecule manifested virological failure in antiretroviral therapy.

    Globally, all these data propose a new key role for PD-L1 in the pathophysiology of ET. Consequently, during ET, not only the innate response would be affected, but also the adaptive response through the action of this ligand. The results presented here allow the identification of groups of individuals likely to be treated with anti-PD/1-PD-L1 immunotherapy. These patients are those with hypoxemia in the case of sepsis, those colonized by Pseudomonas aeruginosa in the case of CF and those with high viral load and/or virological failure in the case of HIV-infected individuals