Desarrollo galénico de nuevas formulaciones de indometacina

• Autores: Estefanía Tascón Otero
• Directores de la Tesis: Paloma de la Torre Iglesias (dir. tes.), Covadonga Álvarez Álvarez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Paloma Ballesteros Papantonakis (presid.), Ana Fernández Carballido (secret.), María Consuelo Montejo Rubio (voc.), Jesús Molpeceres García del Pozo (voc.), M. Ángeles Peña Fernández (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Alcalá
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
      • Preparación de medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • La indometacina (IND) es un agente antiinflamatorio no esteroideo con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Se cree que su efecto farmacológico está mediado a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), que es responsable de catalizar el paso limitante de la velocidad en la síntesis de prostaglandinas.

    Sekiguchi y Obi definieron en 1961, dispersión sólida (DS) como: la dispersión de uno o más principios activos en un vehículo inerte al estado sólido.

    Varios autores han utilizado hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) y laurilsulfato sódico (LSS) en la obtención de DS de fármacos poco solubles.

    El objetivo de esta tesis es evaluar la capacidad de la L-HPC para alterar la cristalinidad de la IND y aumentar su velocidad de disolución, mediante la preparación de DS por el método de liofilización, con el propósito de incrementar la biodisponibilidad oral y tópica de la IND y en consecuencia los efectos terapéuticos a dosis inferiores a las usadas actualmente.

    Con el fin de lograr este objetivo, se llevaron a cabo diferentes etapas: - Estudio bibliográfico de: IND, L-HPC, solubilidad de sólidos en líquidos, y de DS.

    - Métodos analíticos cuantitativos: puesta a punto y validación.

    - Estudios de caracterización de las diferentes DS de IND Todas las DS de IND: LSS: L-HPC mejoran la velocidad de disolución de IND. Los resultados de ángulo de contacto, SEM, XRPD y DSC sugieren que el aumento en la tasa de disolución de IND conseguida con las diferentes DS se debe a una reducción en la cristalinidad del fármaco relacionada con el proceso de liofilización y la cantidad de L-HPC añadida a las formulaciones.

    La incorporación de L-HPC alteró la morfología de la superficie de las formulaciones y también incrementó su efecto humectante. La formación de una matriz de L-HPC menos porosa se pudo observar por SEM, a medida que aumentaba la proporción de este polímero.

    Este aumento en la cantidad de IND disuelta en todos los pH estudiados es significativamente mayor (P menor de 0,05) con las formulaciones elaboradas con agua alcalinizada con NaOH que con las elaboradas en medio tamponado de fosfato. Estas mejoras significativas en los perfiles de disolución se pueden explicar mediante los resultados de SEM, que muestran un aumento en el tamaño de los poros en las DS de IND elaboradas en agua alcalinizada con NaOH respecto a las formulaciones elaboradas en medio tamponado de fosfato.

    Los estudios farmacocinéticos llevados a cabo en ratas, demuestran que existen diferencias estadísticamente significativas entre las AUC totales de la DS-1:0,12:5-NaOH y de la IND (P menor de 0,05). Además el valor de P obtenido en el análisis ANOVA sobre Cmax entre ambas formulaciones es menor de 0,05, observándose también diferencias estadísticamente significativas.

    Los resultados farmacocinéticos obtenidos pueden verse influidos por los excipientes utilizados y el proceso de preparación de las formulaciones. El proceso de liofilización y la L-HPC utilizada como excipiente, aumentaron la solubilidad de IND, y también de esta forma mejoraron los valores farmacocinéticos y biofarmacéuticos de la DS.

    Con respecto a los estudios de formulaciones transdérmicas, los resultados de velocidad de disolución y de biodisponibilidad tópica de IND in vivo nos permiten concluir que el gel de DS-1:0,12:5-NaOH, ha demostrado ser un buen recurso para mejorar la velocidad de disolución y la absorción transdérmica del fármaco.

    La incorporación en las formulaciones de un promotor de absorción como es el Transcutol no demostró una mejora significativa (P mayor de 0,05) para mejorar la absorción de geles IND a través de la piel.

    En conclusión, se considera que los geles de hidroxipropil goma guar desarrollados utilizando DS de IND son buenos candidatos para ser utilizados en el diseño de sistemas de administración transdérmica de IND.