Análisis genómico y funcional de parámetros de protección frente al VIH‐1 en pacientes con progresión lenta de la infección.

• Autores: Humberto Erick de la Torre Tarazona
• Directores de la Tesis: José Alcamí Pertejo (dir. tes.), Francisco Díez Fuertes (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Número de páginas: 165
• Tribunal Calificador de la Tesis: Santiago Moreno Guillén (presid.), Salvador Resino García (secret.), Jose Miguel Benito Huete (voc.), Ezequiel Ruiz-Mateos Carmona (voc.), Concepción Casado Herrero (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Biología vegetal (botánica)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) continúa siendo un importante problema de salud pública a nivel global, debido al alto número de nuevas infecciones y muertes que ocasiona cada año, a pesar de los enormes esfuerzos realizados en la investigación y en la implementación de medidas preventivas y terapéuticas. Dentro de la población de personas infectadas por el VIH-1, existen grupos de individuos con fenotipos extremos de no progresión y/o control natural de la replicación viral que se denominan “no progresores a largo plazo” (LTNPs) y “controladores de élite” (ECs), respectivamente. El principal objetivo de esta tesis doctoral ha sido el estudio de estos grupos de pacientes desde diferentes abordajes tecnológicos de genotipado, así como de análisis transcriptómico. Los artículos incluidos en esta tesis quedan englobados en un amplio objetivo que persigue identificar nuevos factores asociados a los fenotipos LTNP y/o EC.

    Los primeros resultados obtenidos mediante genotipado por técnicas convencionales en individuos VIH-positivos con fenotipo LTNP de una cohorte multicéntrica nacional, han identificado catorce polimorfismos genéticos asociados a una progresión lenta de la infección. El alelo “protector” HLA-B*39 y los alelos de “riesgo” HLA-A*24, -A*29, -B*08 y -B*18 han sido asociados por primera vez con el fenotipo LTNP.

    Aunque las técnicas convencionales de genotipado han permitido la identificación de variantes genéticas asociadas con diferentes fenotipos de individuos VIH-positivos, existen tecnologías de alto rendimiento que permiten el análisis de las variantes genéticas tanto a nivel del genoma completo como a nivel de exoma. Mediante la tecnología Infinium BeadChip hemos analizado los exomas de individuos LTNPs de la cohorte española LTNP-RIS, pudiéndose determinar una mayor asociación genética del SNP rs1127888 del gen UBXN6 con el fenotipo mencionado. Además, mediante experimentos funcionales “in vitro” se han podido determinar que la interferencia en la expresión de UBNX6 se asocia a un incremento en los niveles y la localización periférica de caveolina-1, y además a una disminución de la capacidad replicativa del VIH-1 en la línea celular HeLa y en cultivos primarios de células dendríticas y macrófagos.

    Finalmente, evaluamos el transcriptoma de individuos LTNPs de la cohorte española LTNP-RIS, mediante la tecnología RNA-seq. Los resultados obtenidos demostraron una expresión génica diferencial entre los individuos vLTNPs (LTNPs virémicos), EC-LTNPs (LTNPs controladores de élite) y progresores típicos (TPs) de la infección por el VIH-1. Además, se ha identificado que la regulación positiva de genes relacionados con el transporte y movilización del calcio puede estar asociada al control natural de la infección que presentan los individuos LTNPs que controlan la replicación viral (ECLTNPs). Este estudio también nos ha permitido la identificación de genes y seudogenes predictores de los fenotipos LTNP y TP mediante análisis bayesianos de clasificación supervisada, que pueden clasificar con una alta eficacia a ambos fenotipos de infección por el VIH-1. Asimismo, se ha identificado en los EC-LTNPs una correlación positiva de la expresión conjunta de los genes CDKN1A, GADD45B, IER3 y TNF, en comparación con los otros grupos de pacientes incluidos en el estudio, lo cual sugiere que este mecanismo puede ser un factor importante en el control de la infección del VIH-1.

    En conclusión, en esta tesis doctoral se han asociado diferentes variantes genéticas y niveles de expresión génica al fenotipo LTNP, identificando nuevos factores de protección frente a la progresión de la infección por el VIH-1.