Evaluation of genetic polymorphisms associated with the metabolic effects of aripiprazole and olanzapine
- Autores: Dóra Koller
- Directores de la Tesis: Francisco Abad Santos (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
- Idioma: inglés
- Número de páginas: 286
- Títulos paralelos:
- Evaluación de los polimorfismos genéticos asociados a los efectos metabólicos del aripiprazol y la olanzapina
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Javier Carcas Sansuan (presid.), Luis Gandía Juan (secret.), Csaba Barta (voc.), John Griffith Jones (voc.), Cristina Rodriguez Gonzalez de Antona (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacología y Fisiología por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
Introducción: El aripiprazol y la olanzapina son antipsicóticos atípicos. Ambos fármacos pueden inducir cambios metabólicos y cardiovasculares y reacciones adversas. La pupilografía es un método no invasivo y económico para determinar la actividad nerviosa autonómica durante el tratamiento antipsicótico. Los objetivos del estudio fueron optimizar y validar un método de cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) para medir las concentraciones de los fármacos; evaluar los efectos del aripiprazol y la olanzapina en el reflejo pupilar; los niveles de prolactina, el metabolismo de los lípidos y la glucosa y la función hepática, hematológica, tiroidea y renal; los efectos adversos y la seguridad, y evaluar la relación de la farmacogenética con todos estos parámetros. Las variantes genéticas de los genes del citocromo P450 (CYP), los receptores de la dopamina (DRD2, DRD3), los receptores de la serotonina (HTR2A, HTR2C) y la subfamilia B de transportador de unión a ATP (ABCB1), entre otros, se pueden asociar a la farmacocinética y la farmacodinamia de los antipsicóticos.
Métodos: Se desarrolló y validó un método sencillo y sensible de cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem en plasma humano para la determinación simultánea de aripiprazol y su metabolito dehidro-aripiprazol, olanzapina, risperidona, paliperidona, quetiapina, clozapina y cafeína. Los compuestos mencionados y sus patrones internos marcados con isótopos se extrajeron de muestras de plasma humano de 200 µl por medio de extracción en fase sólida de microelución en tres pasos (µ-SPE) y precipitación de proteínas (PPT) para su comparación. Todos los analitos se evaluaron mediante detección por espectrometría de masas que funcionó en el modo de monitorización de reacción múltiple y el método se validó cubriendo los rangos terapéuticos correspondientes. Veinticuatro voluntarios sanos recibieron 5 dosis orales diarias de 10 mg de aripiprazol y 5 mg de olanzapina, separados por un periodo de lavado de 28 días, en un ensayo clínico aleatorio cruzado, y se genotiparon para 51 polimorfismos en 17 genes mediante qPCR. Las concentraciones plasmáticas del fármaco se midieron por el método LC-MS/MS explicado anteriormente. El examen de las pupilas se realizó mediante pupilometría automatizada. Los análisis bioquímicos y hematológicos se realizaron por métodos enzimáticos. La presión sanguínea y el ECG de 12 derivaciones se midieron en posición supina. Para evaluar la seguridad se utilizó la escala de sedación de Ramsay y la escala de calificación de efectos secundarios de la UKU, y también se registraron los eventos adversos notificados espontáneamente.
Resultados: El método analítico fue validado de acuerdo a las recomendaciones de los organismos reguladores mediante pruebas de precisión, exactitud, recuperación de la extracción, confirmación de la identidad, veracidad, efectos de la matriz, eficiencia del proceso, estabilidad, selectividad, linealidad y efecto de arrastre que cumplían los requisitos de las directrices. Nuestro método µ-SPE eliminó más del 99% de los fosfolípidos de elución temprana y más del 92% de los fosfolípidos de elución tardía en comparación con el PPT. Además, el método se aplicó con éxito para la cuantificación de las concentraciones plasmáticas de aripiprazol y olanzapina en voluntarios sanos. La farmacocinética del aripiprazol se vio afectada por los fenotipos CYP2D6 y CYP1A2 y polimorfismos del gen ABCB1. La farmacocinética del dehidro-aripiprazol fue variable en base a los fenotipos CYP2D6, CYP3A y CYP1A2 y los polimorfismos del gen ABCB1. La farmacocinética de la olanzapina se vio afectada por el fenotipo CYP3A y los polimorfismos de los genes ABCB1 y UGT1A1. El aripiprazol afectó a la contracción de la pupila: causó dilatación después de la administración de la primera dosis, y luego causó constricción después de cada dosis. La olanzapina sólo alteró el tamaño mínimo de las pupilas. Los polimorfismos en CYP3A, HTR2A, UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1), DRD2 y ABCB1 afectaron el tamaño de la pupila, el tiempo de inicio de la constricción, la recuperación de la pupila y la velocidad de constricción. La olanzapina indujo hiperprolactinemia pero no el aripiprazol. Los polimorfismos DRD3 rs6280 y ABCB1 rs10280101, rs12720067 y rs11983225 y el fenotipo CYP3A tuvieron un impacto en los niveles de prolactina plasmática. Sólo la olanzapina causó aumento de peso, lo que fue influenciado por los alelos HTR2C. Las concentración de péptido C fueron más altas después de la administración de aripiprazol y fueron influenciadas por los polimorfismos COMT rs4680 y rs13306278. La olanzapina y el polimorfismo UGT1A1 rs887829 se asociaron con niveles elevados de glucosa. Los metabolizadores lentos de la CYP3A tenían niveles de insulina elevados. Las concentraciones de triglicéridos disminuyeron debido al tratamiento con olanzapina y aripiprazol y fueron variables en base a los fenotipos de CYP3A y el genotipo APOC3 rs4520. Los niveles de colesterol también se redujeron y dependieron del polimorfismo HTR2A rs6314. Todas las enzimas hepáticas, los niveles de plaquetas y albúmina y el tiempo de protrombina se alteraron durante ambos tratamientos. Además, la olanzapina redujo el recuento de leucocitos, el aripiprazol aumentó la T4 libre y ambos disminuyeron las concentraciones de ácido úrico. El aripiprazol disminuyó la presión arterial diastólica en el primer día de tratamiento y disminuyó el QTc en el tercer y quinto día de tratamiento. La olanzapina tuvo un efecto de disminución de la presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca y el QTc en el primer día de tratamiento. Los polimorfismos en los genes ADRA2A, COMT, DRD3 y HTR2A se asociaron significativamente a estos cambios. Se relacionaron más reacciones adversas con el aripiprazol que con la olanzapina, especialmente los trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso, según la UKU, la escala de calificación de efectos adversos y los notificados espontáneamente. Las reacciones adversas más frecuentes al aripiprazol fueron somnolencia, dolor de cabeza, insomnio, mareos, inquietud, palpitaciones, acatisia y náuseas, mientras que a la olanzapina se le atribuyeron somnolencia, mareos, astenia, estreñimiento, sequedad de boca, dolor de cabeza y náuseas. Las puntuaciones de Ramsay mostraron un bajo nivel de sedación. Además, los polimorfismos en los genes HTR2A, HTR2C, DRD2, DRD3, OPRM1, UGT1A1 y CYP1A2 desempeñaron un papel en el desarrollo de reacciones adversas al aripiprazol y la olanzapina.
Conclusiones: La olanzapina causó una elevación significativa de la prolactina y el peso, pero el aripiprazol alteró la contracción de la pupila. El test de tolerancia oral a la glucosa fue más alto después del tratamiento con olanzapina que también produjo más efectos cardiovasculares que el aripiprazol. Sin embargo, el aripiprazol se asoció a más reacciones adversas psiquiátricas y neurológicas. Muchos polimorfismos pueden influir en los parámetros pupilométricos y metabólicos, así como en los cambios cardiovasculares y los acontecimientos adversos. Además, varios polimorfismos tuvieron un efecto en la farmacocinética del aripiprazol, el dehidro-aripiprazol y la olanzapina. Parece que el aripiprazol provoca cambios metabólicos y cardiovasculares menos graves; sin embargo, se registraron más reacciones adversas asociadas a él que a la olanzapina.
