Síntesis estereoselectivas de azepanos polihidroxilados e iminoazúcares de interés biológico
- Autores: Noe Oña Bernal
- Directores de la Tesis: María Soledad Pino González (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Valpuesta Fernández (presid.), Antonio José Moreno Vargas (secret.), Humberto Rodríguez Solla (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química y Tecnologías Químicas. Materiales y Nanotecnología por la Universidad de Málaga
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: RIUMA
- Resumen
Los Iminoazúcares son análogos de monosacáridos en los que el oxígeno del anillo se ha reemplazado por un nitrógeno. Alguno de estos compuestos son de origen natural. Estos compuestos pueden inhibir las glicosidasas implicadas en importantes procesos biológicos. Algunos son efectivos en diversas áreas terapéuticas (diabetes, infecciones virales y tumores). En los últimos años se han investigado estructuras de Polihidroxiazepanos como potenciales agentes terapéuticos. Estos compuestos sintéticos tienen la ventaja de poseer anillos más flexibles que los homólogos de seis o cinco miembros, adaptándose mejor a las conformaciones requeridas para efectuar la inhibición.
Nuestra ruta sintética comienza con la obtención estereoselectiva de epoxiamidas procedentes de monosacáridos, por reacción con iluros de azufre estabilizados. Este tipo de intermedios, ha permitido anteriormente diseñar síntesis de iminocompuestos con diferentes tamaños de anillo, en nuestro grupo de investigación.
1- Síntesis a partir de la D-Manosa: Con el bencilglicósido obtenido de la di-isopropilidén-D-manosa, se formó con completa estereoselectividad una de las dos epoxiamidas trans posibles. La apertura regioselectiva del epóxido en C-2, con NaN3, BnNH2, NH3 produjo derivados clave en la formación de los azepanos. La reducción del azido derivado formó la amina que cicla fácilmente al azepano.
Se sintetizaron también los derivados procedentes de la reducción de las amidas, con grupos alquil amino o alcoholes terminales.
Se comprobó la actividad biológica de los derivados formados, comprobándose que el nuevo compuesto azepánico N,N-dimetil-2,6-didesoxi-2,6-imino-D-glicero-D-mano-heptonamida era un inhibidor selectivo, aunque de baja potencia, de beta-D-N-acetilglucosaminidasas de judías (Jack beans) y de riñón de bovino (bovine kidney).
2- Síntesis a partir de la D-Glucosa: Por otra parte, se ha efectuado una ruta sintética análoga para los isómeros procedentes de la glucosa. Con el aldehído 3-O-bencil-1,2-O-isopropiliden-α-D-xilofuranodialdosa, obtenido de D-glucosa como material de partida, pudimos obtener polihidroxiazepanos con diferente configuración. Siguiendo el mismo procedimiento que para el derivado de D-manosa, obtuvimos una epoxiamida con completa estereoselectividad. En la apertura del epóxido se emplearon BnNH2, NaN3 o NH3.
Con estos derivados procedentes de la glucosa, se comprueba el papel fundamental que ejerce el bencilo en la posición 3, ya que sólo se obtiene una única epoxiamida cuando el hidroxilo está protegido. En cambio, con el hidroxilo libre se obtienen las dos epoxiamidas trans isómeras, en proporción 2:1 (1H-NMR), permitiendo plantear así una síntesis estereodivergente de los dos azepanos isómeros.
- Síntesis de Piperidinas hidroxiladas y Azido-Lactonas: Otra ruta general ha sido la llevada a cabo desde derivados de la D-eritrosa, una tetrosa obtenida a su vez desde la D-glucosa. Se ha diseñado una aproximación a la síntesis de desoximanojirimicina (DMJ), (un inhibidor de glicosidasas aislado de plantas) y su L-alo análogo. Se probaron diversos protectores de los grupos hidroxilos, pero en los diferentes casos, la estereosectividad en la formación de las epoxiamidas, no fue completa. El isómero minoritario, por otra parte, permitió llegar a la piperidina hidroxilada con distinta configuración, consiguiéndose una síntesis divergente. La ventaja de esta metodología es la utilización de un material de partida económico que permite la obtención de un producto natural, la DMJ, con propiedades inhibidoras, sintetizado o aislado anteriormente, por rutas más costosas.
Esta ruta permitió también la obtención de 2-azido lactonas, relacionadas con los 2-desoxi-amino azúcares y por tanto de interés como análogos de productos bioactivos.
