Identificación de una firma de expresión génica mediante el sistema de análisis ncounter como marcador pronóstico de recaída en pacientes con tumores de células germinales no seminoma estadio i
- Autores: Laura Gálvez Carvajal
- Directores de la Tesis: Emilio Alba (dir. tes.), Alfonso Sánchez Muñoz (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Enrique Aranda Aguilar (presid.), Martina Álvarez Pérez (secret.), Javier Salvador Bofill (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina, Investigación Traslacional, y Nuevas Tecnologías en Salud por la Universidad de Málaga
- Materias:
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- Resumen
INTRODUCCIÓN Actualmente para el 15-20% de los pacientes con tumores de células germinales (TCG) mestastásicos las opciones curativas son limitadas, estando en investigación la respuesta a terapias diana. La infiltración linfovascular es el factor pronóstico más aceptado y asociado al riesgo de recaída en tumores de células germinales no seminoma (TCGNS), aumentándolo hasta en un 50%. El tratamiento quimioterápico adyuvante en estos pacientes con estadio I basado en la presencia de infiltración linfovascular supone el sobretratamiento del restante 50%, con la consiguiente toxicidad aguda y a largo plazo. En los TCG los estudios de expresión génica se encuentran en etapas muy iniciales de investigación.
METODOLOGÍA Y OBJETIVO Previo al presente estudio se realizó un trabajo de revisión bibliográfica sobre terapias dianas en pacientes con TCG, sin encontrar ninguna terapia con una razonable efectividad. Este hecho puso de manifiesto la necesidad de centrar el presente trabajo en estadios iniciales, focalizando la investigación en identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de recaída. Se ha realizado un estudio retrospectivo de casos y controles, incluyendo 54 pacientes con TCGNS estadio I (26 con recaída y 28 sin recaída), tratados únicamente con orquiectomía. El objetivo del estudio fue encontrar un conjunto de genes cuyas variaciones en la expresión estuviese relacionado con el riesgo de recaída. Se analizaron 730 genes relacionados con las trece rutas canónicas del cáncer mediante el panel PanCancer. Los resultados obtenidos fueron evaluados mediante clusterización y análisis estadístico con herramientas bioinformáticas adecuadas para identificar una firma génica cuya variación en la expresión estuviese relacionada con la recaída.
RESULTADOS Se obtuvo un modelo de nueve genes resultante del análisis bioinformático (MPL, Col24a1, NR4A1, FOSL1, CREB5, FANCB, LAMB4, ZBTB16, CALML3) con capacidad de predecir el riesgo de recaída en los pacientes con TCGNS estadio I sin tratamiento adyuvante con AUC de 0.8. De esta firma de nueve genes, cuatro están relacionados con la vía de señalización PI3K (Col24a1, NR4A1, CREB5, LAMB4). Respecto a la expresión diferencial individual de cada gen, se detectaron varios genes con expresión diferencial próxima a la significación estadística entre ambos grupos de pacientes (destacando AKT3, BAIAP3, ZBTB16), así como un modelo de red de coexpresión con una correlación con la recaída de 0.39 (p=0.003) constituido por 31 genes de los que cinco tenían una expresión diferencial próxima a la significación estadística (IL13RA2, CCNA1, PLA2G10, GADD45A, RRAS2). De la firma génica de nueve genes destaca FOSL1 con una correlación con la recaída de 0.43 y, NR4A1 y ZBTB16 con una expresión diferencial próxima a la significación estadística (0.075 en ambos casos).
CONCLUSIONES En TCGNS estadio I tratados con orquiectomía sin tratamiento adyuvante se ha identificado una firma génica de nueve genes (MPL, Col24a1, NR4A1, FOSL1, CREB5, FANCB, LAMB4, ZBTB16, CALML3) que permite seleccionar aquellos pacientes con alta probabilidad de recaída.
La posible aplicabilidad clínica de esta firma génica requiere una validación en una cohorte igual de homogénea pero con un mayor número de pacientes.
Hasta la fecha no existe una terapia diana con validez demostrada en pacientes con TCG.
