Resumen de Utilidad clínica del fragmento amino-terminal del pro-péptido natriurético b en pacientes pediátricos intervenidos de cardiopatía congénita, bajo circulación extracorpórea
INTRODUCCIÓN El péptido natriurético tipo B (BNP) y la porción previamente escindida, NT-ProBNP, están ampliamente incorporados a la práctica clínica, ya que la mayor parte de las guías de actuación cardiovascular, lo valoran.
En esta investigación se propone el NT-ProBNP, como biomarcador pronóstico del paciente pediátrico sometido a cirugía cardiaca con circulación extracorpórea.
1. HIPÓTESIS DE TRABAJO. OBJETIVOS.
1.1.HIPÓTESIS DE TRABAJO.
Con este trabajo se trata de averiguar la verdadera utilidad de la medición de NT-ProBNP en la valoración del postoperatorio de un paciente pediátrico afecto de cardiopatía congénita y sometido a cirugía correctora o paliativa, bajo circulación extracorpórea.
La hipótesis de que su incremento serviría a los profesionales encargados del manejo del paciente para anticipar una mala evolución de éste y, por tanto, para mejorar la atención médica dispensada, se basa en la propiedad de la hormona activa, el péptido natriurético tipo B, de verse incrementada su producción, en caso de estrés de la pared miocárdica, tanto por sobrecarga de volumen como de presión. De forma pareja con los cambios de concentración del BNP, se producen los cambios en lo que fue su extremo fisiológicamente inactivo, el NT-ProBNP, teniendo como ventaja este último, como se ha comentado, su mayor estabilidad y su vida media más larga.
1.2.OBJETIVOS.
Se proponen, pues, los siguientes objetivos: I. Estudiar la utilidad del parámetro como pronóstico de morbilidad y mortalidad, en tres grupos de pacientes, según clasificación preoperatoria: a) Grupo 1: sobrecarga de volumen.
b) Grupo 2: sobrecarga de presión.
c) Grupo 3: cianosis dominante.
II. Estudiar la evolución en el tiempo de la concentración de esta molécula, en el periodo postoperatorio.
III. Estudiar la relación entre el pico postoperatorio del parámetro en cuestión y otros factores prequirúrgicos, de carácter demográfico y clínico, algunos con influencia sobre los resultados de la cirugía bien conocida: (i) Edad y peso.
(ii) Riesgo quirúrgico estimado. Se empleará el Risk Adjustment for Congenital Heart Disease Surgery: RACHS-1, que establece 6 categorías, de menor a mayor riesgo de mortalidad para los distintos procedimiento quirúrgicos.
(iii) Tiempo de Circulación extracorpórea.
(iv) Valor de NT-ProBNP previo a la cirugía.
IV. Evaluar el valor pronóstico de la concentración pico de NT- proBNP para con los siguientes factores clínicos pronósticos: (i) Duranción del tratamiento con de drogas inotropas (horas).
(ii) Duración de la ventilación mecánica (horas).
(iii) Máxima dosificación de drogas inotropas empleada (Score inotropo).
(iv) Necesidad de métodos de depuración extrarrenal como diálisis peritoneal o hemofiltración venovenosa contínua.
(v) Estancia postoperatoria del paciente en UCIP (días).
(vi) Mortalidad atribuible a la intervención o su postopertorio, antes del alta hospitalaria.
V. Comparar el valor pronóstico de N-BNP-pico con : (vii) Valores pico de troponina T postoperatoria.
(viii) Valores pico de lactato postoperatorio.
2. MÉTODOS.
El trabajo responde a un diseño observacional prospectivo llevado a cabo en el Hospital Universitario Madrid-Montepríncipe, centro de tercer nivel que, en el ámbito de la Pediatría dispone de una UCI neonatal y pediátrica con 20 camas, que recibe pacientes intervenidos de cardiopatías congénitas (cirugías cerradas y abiertas), de todo tipo de complejidad a excepción del trasplante cardíaco. En el periodo estudiado tampoco se disponía todavía, de ECMO postoperatorio.
El proyecto fue aprobado por el Comité de Ética y de Investigación Clínica del Grupo Hospital Madrid.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN. El grupo de pacientes se reclutó de forma consecutiva, entre todos aquellos menores de 15 años sometidos a Cirugía Cardíaca Extracorpórea en el periodo de tiempo comprendido entre 1 de febrero de 2007 y 30 de noviembre de 2008 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. Los criterios de exclusión fueron: fallo renal o infección previas a la cirugía, falta de seguimiento por fallecimiento durante el acto quirúrgico o en las primeras 6 horas de postoperatorio, imposibilidad de extracción de muestras para las determinaciones o negativa a firmar el consentimiento Informado por parte de los tutores legales.
Los pacientes, pues, fueron seleccionados consecutivamente entre todos aquellos que fueron intervenidos de cardiopatía congénita, bajo circulación extracorpórea, durante el periodo de tiempo comprendido entre 1 de febrero de 2007 y 30 de noviembre de 2008 y que no tuvieran ninguno de los criterios de exclusión establecidos. Los pacientes fueron asignados a una de las seis categorías según el Risk Adjustment for Congenital Heart Disease Surgery (RACHS-1) que obedece a una clasificación de menor a mayor riesgo de mortalidad de las distintas intervenciones para cardiopatías congénitas Adicionalmente los niños fueron agrupados según la fisiopatología dominante a la hora de su intervención, en tres grupos: sobrecarga de volumen (grupo 1), sobrecarga de presión (grupo 2) o cianosis (grupo 3). Debido a la complejidad de las cardiopatías congénitas, que pueden asociar dos incluso las tres condiciones nosológicas, estos grupos no son mutuamente excluyente. Por esta razón, se trató de seleccionar para cada paciente, el tipo principal de afección que motivaba su gravedad y, por tanto, hacía más necesaria la intervención.
A todos los pacientes se les realizaron determinaciones de los valores de N-BNP en los siguientes momentos: - Entre 24 y 48 horas antes de la intervención. Coincidiendo con los análisis preoperatorios realizados. La extracción se realizaba por venoclisis periférica o a través de catéter central, si ya se disponía de éste.
- En la primera hora tras la salida de Circulación extracorpórea, coincidiendo con la llegada del niño a la UCIP. La extracción se realizaba desde el catéter arterial o venoso central.
- A las 6, 12, 24 y 48 horas de postoperatorio. También en este caso, la extracción se realizaba desde el catéter arterial o venoso central.
Simultáneamente se determinaban los valores de Troponina T y de ácido láctico.
¿ DETERMINACIÓN CUANTITATIVA DE NT-proBNP (N-BNP).
Se empleo un test inmunológico ¿in vitro¿ de electroquimioluminiscencia (electrochemiluminiscence inmunoassay, ECLIA). Las muestras se procesaron en el Laboratorio ABACID, integrado en el Grupo de Hospitales Madrid.
El intervalo de medida para este parámetro y con esta técnica, es de 5-35.000 pcg/ml.
VARIABLES DEMOGRÁFICAS Y CLÍNICAS CONSIDERADAS.
De cada paciente se recogieron las siguientes variables demográficas y clínicas previas a la asistencia en UCIP: Edad y peso del paciente.
Categoría RACHS-1 de la intervención y clase fisiopatológica a las que fue asignado.
Duración en minutos de la Circulación Extracorpórea (CEC).
Las relativas al periodo postoperatorio se incluyeron para expresar pronóstico y resultados.
Duración en horas de la Ventilación mecánica.
Duración del soporte inotropo en horas.
Máximo Score inotropo del paciente, durante el periodo postoperatorio (adaptado del score de Wernovsky): Dopamina (mcg/k/min) + dobutamina (mcg/k/min) + milrinona (mcg/k/min) x 15 + (adrenalina + noradrenalina) x 100.
Empleo de vasodilatadores durante periodo postoperatorio, excluyendo milrinona, que se consideró inotropo.
Métodos de depuración extrarrenal (Dialisis Peritoneal o Hemofiltarción Veno-Venosa Contínua).
Duración del la estancia en UCIP, en días y la mortalidad postoperatoria, atribuible a su cardiopatía, su intervención y su evolución postoperatoria, previas al alta médica.
OTRAS VARIABLES ANALÍTICAS.
Las determinaciones analíticas con las que se trató de comparar la eficacia del parámetro objeto del estudio, el N-BNP, fueron el lactato y la troponina T. Para el lactato el rango de normalidad es de 0-2,2 mmol/l y se desecho el valor preoperatorio por haber sido extraído, generalmente, de vena periférica lo que suele implicar un valor falsamente elevado. Para la troponina T, el rango de normalidad es de 0-0,04 ng/ml.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO.
Para comparar los valores de N-BNP pre y postoperatorios, se aplicará un análisis de la varianza para medidas repetidas.
La edad se considera una potencial variable de confusión, por lo que los análisis se ajustarán utilizando la edad como co-variable.
Dada la importante dispersión de valores que origina el amplio rango de variabilidad del N-BNP, se realizará la transformación logarítmica de los datos, tras comprobar que se cumplían las asunciones de normalidad para el modelo ANOVA. Cálculo de los coeficientes de correlación de Spearman entre los valores pico de N-BNP y diferentes variables cuantitativas clínicas y demográficas. Ajustes lineales por regresión lineal simple.
Para identificar la validez de los niveles de N-BNP, y de las otras determinaciones analíticas, como predictores de resultados o outcomes clínicos, las variables de naturaleza contínua se transformarán en variables dicotómicas a partir del percentil 75 de su distribución. A continuación .se elaborarán modelos multivariantes, mediante regresión logística múltiple ajustando por la categoría RACHS-1 y mediante una estrategia de selección de variables de paso a paso hacia atrás, para identificar las mejores variables predictoras de dichos resultados clínicos.
3.RESULTADOS * Al comparar los niveles de N-BNP preoperatorios entre los tres grupos fisiopatológicos, estos fueron superiores para el grupo de sobrecarga de presión (media log 3,4) frente a los de los grupos de sobrecarga de volumen (media log 2,7), y de cianosis (media log 2,8) para el grupo 3 o de cianosis. Estas diferencias estuvieron en el límite de la significación estadística (p=0,0547).
*Al comparar las determinaciones de N-BNP a lo largo del tiempo de análisis, es decir, desde la extracción preoperatoria, hasta la realizada a las 48 horas de la salida de quirófano, observamos que no había diferencias significativas entre el valor preoperatorio (691 pcg/ml; log N-BNP = 2,84) y el correspondiente a la primera hora de postopetatorio ( 427pcg/ml; log N-BNP = 2,63). Entre estos dos valores y todos los demás (6, 12, 24 y 48 horas post-cirugía), si se observó un incremento significativo (p<0.01). Tampoco hubo diferencias entre los valores correspondientes a las 12 (1.698 pcg/ml; log N-BNP =3,23), 24 (2.042 pcg/ml; log N-BNP =3,21) y 48 horas (1.738 pcg/ml; log N-BNP= 3,24) post-cirugía. Además se observó que el pico máximo de la concentración de N-BNP se alcanza a las 24 horas de la salida de quirófano (2.042 pcg/ml). Los niveles de N-BNP a las 6 horas son intermedios y significativamente diferentes a los previos y a los siguientes (p<0.01).
*El pico de N-BNP se encontró correlacionó positivamente con: la duración de la CEC ( R=0,57; p <0,001); el valor preoperatorio de N-BNP, ( R=0,73; P< 0,001); la categoría RACHS-1,( R = 0,37; P<0,002)Y negativamente con: la edad, (R=-0,55; P<0,001) y, específicamente, se obtuvieron valores mayores en los niños menores de a 6 meses, (log N-BNP=4,1 vs 3,1; p <0,001); el peso, (R =-0,46; p<0.001).
Los factores, identificados por regresión lineal múltiple, que predicen de forma independiente el pico del N-BNP, fueron la edad inferior a 6 meses (ß= -0.36), la duración de la circulación extracorpórea (ß=0.003) y el valor de N-BNP preoperatorio (ß=0.41); R2 del modelo = 0,634 (p<0,001).
* Encontramos que el pico de N-BNP (P.O.) se asocia de forma creciente con: la dosis máxima de inotropos, según score inotropo, R=0,46, p <0,001; la duración de la terapia con inotropos, R=0,44, p <0,001; la duración de la ventilación mecánica,; R=0,39, p <0,001; la duración de la estancia en UCIP, R=0,45, p<0,001.
* Nose encontró asociación entre la concentración pico de N-BNP y la necesidad de empleo de métodos de depuración extrarrenal, (P= 0,1232) ni con la mortalidad, (p=0,2798).
* Mediante análisis de regresión logística múltiple, identificamos aquellas variables que, una vez ajustado por la categoría RACHS-1, se comportan como las mejores predictoras de los ¿outcomes clínicos¿. Estos fueron: - Predictores del empleo de elevada dosis de inotropos, entendido como Score Inotropo >23,5: troponina T P.O elevado, ¿ 4,4 ng/ml (p=0-018) y un valor de lactato P.O. elevado, ¿ 3,4 mmol/l (p=0.002).
- Predictor de una terapia prolongada con drogas inotropas (> 144 horas): el valor de lactato P.O. elevado, ¿ 3,4 mmol/l (p=0.007).
- Predictor de ventilación mecánica prolongada, >120 horas: lactato P.O. elevado, ¿ 3,4 mmol/l (p=0.014).
- Predictor de estancia prolongada en UCIP, mayor de 7 días, (tabla 9): el valor elevado de N-BNP preoperatorio, log ¿ 3,4 (p=0.031) y la troponina T P.O. elevada, ¿ 4,4 ng/ml (p<0.01).
¿ CONCLUSIONES 1.- Existe una relación entre el sistema de categorización de riesgo de mortalidad, RACHS-1, y el valor pico de N-BNP, que se alcanza en el postoperatorio. 2.- El valor preoperatorio de N-BNP nos advierte de la situación de insuficiencia cardíaca, ya sea con situación de bajo gasto cardíaco o no.
3.- El valor de N-BNP en la primera hora tras la salida de circulación extracorpórea, no resulta útil para el seguimiento del paciente resultando, incluso, menor que la preoperatoria. El incremento en el valor de la hormona se produce hacia las 6 horas de postoperatorio, alcanza su valor máximo entre 12 y 24 horas y, posteriormente, se mantiene estable. Esto último resta utilidad a su determinación, ya que no se muestra capaz de denotar nuevos cambios clínicos en el paciente.
4.- Los valores preoperatorios y pico de N-BNP son predictores de la estancia en UCIP, de la asistencia ventilatoria y de la intensidad y duración del tratamiento inotropo. No así, de la mortalidad ni de la insuficiencia renal dependiente de métodos de depuración extrarrenal. 5.- La capacidad predictora del N-BNP determinado preoperatoriamente y durante el postoperatorio, sobre los resultados clínicos como estancia en UCIP, empleo de inotropos (en dosis y duración total) y duración de la ventilación mecánica, es inferior a la del lactato y troponina T postoperatoria. Solo la concentración de N-BNP preoperatoria tiene un valor predictivo sobre la permanencia en UCIP similar al de la troponina T postoperatoria.
6.- La determinación del N-BNP debería limitarse a aquellos casos concretos en los que existan dudas acerca de la causa de la mala evolución del paciente: es decir, sí sería útil para discriminar si la causa de un postoperatorio tórpido es de tipo respiratorio puro o se debe a un bajo gasto cardiaco. En éste último caso, los valores se incrementarían progresivamente.
