Clasificación de flavonoides y estilbenos en base a su relación estructura-actividad antioxidante mediante técnicas de inteligencia artificial
- Autores: Ana María Lara Panach
- Directores de la Tesis: Francisco Torrens Zaragozá (dir. tes.), Gloria Castellano Estornell (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José María Estrela Arigüel (presid.), Carmen Fagoaga García (secret.), Isabel Morera Bertomeu (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Introducción o motivación de la tesis Los compuestos fenólicos son metabolitos secundarios de origen vegetal. En las plantas actúan como protectores frente a situaciones de estrés biótico y abiótico. Se caracterizan por poseer importante actividad biológica como, agentes antioxidantes, antinflamatorios, antitumorales, antibacterianos, antifúngicos y antivirales. También, algunos de ellos, forman un papel importante en la prevención de enfermedades cardiovasculares y alzheimer. Está demostrado un importante efecto inhibitorio en procesos celulares asociados con el inicio, progresión y crecimiento de células cancerígenas.(Frémont, 2000; Jang, 1997) Los polifenoles pueden actuar como antioxidantes en un número de posibles rutas. La más importante es, probablemente, la captación de radicales libres, donde el polifenol puede romper la cadena de reacción de radicales libres (Pietta, 2000). Los antioxidantes captadores de radicales inhiben la oxidación mediada por radicales libres de lípidos, proteínas y ADN, que se involucra en enfermedades. Los compuestos fenólicos actúan como antioxidantes por inhibición de las enzimas involucradas en la generación de radicales (Anouar et al., 2009; Dewick, 2002; Fukumoto, 2000).
Un número de estudios han sido llevados a cabo sobre la relación estructura-actividad antioxidante de los compuestos fenólicos (Croft, 1998, Rice-Evans,1999). Existen diversos métodos químicos y físicos, descritos en la bibliografía, designados para medir la actividad antioxidante de estos compuestos, captación del 1,1-difenil-2-picrilhidracil (DPPH) y del 2,2¿-azinobis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfonato) (ABTS), voltamperometría cíclica, etc. En muchos casos, si se compara la actividad antioxidante descrita en la blibliografía para pequeños grupos de estos compuestos, empleando distintos métodos y distintas condiciones experimentales, los resultados de dicha actividad no siempre son coincidentes.
Dada la inmensa variedad de publicaciones de investigación acerca de la actividad antioxidante en estos compuestos, se presentan las siguientes cuestiones en su estudio: -El carácter antioxidante depende de los fragmentos presentes en la estructura molecular.
-Existen muchos artículos de investigación publicados en los que se mide actividad antioxidante de algún grupo de estos compuestos por un método concreto.
-Existen muchos métodos diferentes de medida de actividad antioxidante pero en ocasiones no coinciden en resultados.
-Se hace, en muchos casos, una extrapolación de los resultados in vitro a los resultados in vivo.
De forma desglosada los objetivos que se plantean en este trabajo son los siguientes: ¿ Aplicar un método computacional basado en la entropía de la información de Shannon, que se aplicó anteriormente con éxito para compuestos fenólicos monocíclicos (Castellano et al., 2012), para clasificar compuestos fenólicos: flavonoides y estilbenos en función de la relación estructura-actividad antioxidante. Para ello, describir las moléculas asignándoles unos descriptores que corresponderán a distintos fragmentos estructurales presentes o ausentes en dicha molecula y dando un orden jerárquico de importancia a los mismos.
¿ Obtener sendas tablas periódicas o esquemas de clasificación para flavonoides y estilbenos relacionando su estructura molecular con el carácter antioxidante de los mismos.
¿ Comprobar que los resultados de nuestra clasificación periódica coinciden con los datos experimentales de cuantificación de actividad antioxidante obtenidos por diferentes métodos de algunos polifenoles existentes en la bibliografía.
Desarrollo Teórico En la presente tesis se aborda -La clasificación de 74 flavonoides: antocianidinas, flavonas, flavonoles y flavanonas -La clasificación de 66 estilbenos Para ello se empleará un algoritmo basado en la entropía de la teoría de la información de Shanon.
El primer paso en cuantificar el concepto de similitud para moléculas, tanto para flavonoides como para estilbenos, es enumerar los fragmentos estructurales más importantes con respecto a la actividad antioxidante de tales moléculas. Se define un vector de propiedades asociado a cada flavonoide o estilbeno i, cuyas componentes corresponden a diferentes grupos característicos de la molécula ,siguiendo un orden jerárquico de acuerdo a la importancia esperada de su potencial antioxidante. Los componentes ik son 1 ó 0 de acuerdo con que la presencia de ese fragmento estructural tenga o no influencia en la actividad antioxidante.
Para los flavonoides los índices son los siguientes: Estructura básica de los flavonoides.
Índice i1 = 1 denota que tanto un grupo éster benzoico o cinámico en posición 3 sobre el anillo C, Índice i2 = 1 significa una estructura orto-dihidroxi (catecol) sobre el anillo B para deslocalización electrónica, i3 = 1 indica la presencia de dos grupos hidroxilo en posiciones 3 y 5, i4 = 1 significa la presencia de un 2¿,3¿- doble enlace en conjugación con una función 4¿-ceto, proporcionado deslocalización electrónica al anillo B, i5 = 1 representa un doble enlace 2¿,3¿ y un 4¿,5¿ que causa deslocalización electrónica del anillo B, i6 = 1 muestra la ausencia de grupos éster alcoxilo y glicoxilo sobre el anillo B, i7 = 1 indica la ausencia de grupos éster alcoxilo y glicoxilo sobre el anillo A.
Para los estilbenos los índices son los siguientes: Estructura química de los estilbenos El índice i1 = 1 indica geometría E (trans) e índice i1 = 0 indica Z (cis), i2 = 1 indica la presencia de un grupo éster benzoico en la estructura, i3 = 1 indica dos grupos hidroxilo en posiciones orto del anillo B dando planaridad a la molecula, i4 = 1 indica la presencia de dos grupos hidroxilo en 3 y 5 del anillo A, i5 = 1 significa estructura resveratrol (dos grupos hidroxilo en posiciones 3 y 5 del anillo A y posición 4¿ en el anillo B), i6 = 1 indica la presencia simultánea de grupos hidroxilo en posición 4 del anillo A y 4¿ del anillo B, o en posiciones 3 y 3¿ (localizado lo mas lejos posible en la molécula, estabilizando por resonancia y favoreciendo la geometría plana), i7 = 1 muestra la ausencia de grupos alcoxilo (OR) en el anillo B y i8 = 1 indica la ausencia de grupos alquilo (R), alcoxilo y glicoxilo (OGluc, OGlc) en el anillo A.
Conclusiónes Esta tesis doctoral contribuye a clarificar las importancia de los fragmentos estructurales presentes en flavonoides y estilbenos en la actividad antioxidante de los mismos, aportando como novedad la aplicación de técnicas computacionales a la clasificación funcional de un gran número de compuestos fenólicos. (Castellano et al. 2013, Castellano et al., 2014).En este trabajo: Conclusión 1. Hemos unificado criterios realizando un estudio de la relación estructura- actividad teniendo en cuenta la importancia de los fragmentos estructurales y estableciendo un orden jerárquico de los mismos mediante el método de la entropía de la información de Shannon.
Este método de Clasificación basado en la Entropia de Información, permite obtener una clasificación de ¿famílias¿ de compuestos con la misma estructura básica, agrupándolos en una tabla de modo que: - Los compuestos que se encuentran el mismo grupo y periodo tengan las mismas actividades.
-La actividad aumente hacia la derecha en los grupos y hacia abajo en los periodos.
Conclusión 2. Hemos construido tablas periódicas para cada familia que nos permiten: - Predecir la actividad antioxidante y biodisponibilidad de un compuesto fenólico de actividad desconocida en base a su estructura, asignando un vector de propiedades y comparándolo con otros de actividad conocida con el mismo vector de propiedades (en el mismo grupo y periodo).
-Diseñar nuevos polifenoles de síntesis de mayor actividad que corresponderían al vector de propiedad Conclusión 3. La actividad antioxidanre de estos compuestos viene dada por la estabilidad del radical fenoxido que se forma. Este radical es más estable si su estructura es plana, tiene dobles enlaces alternados, forma puentes de hidrógeno y tiene grupos electrón dadores.
