Papel de la pro-proteína convertasa subtilisina kexina de tipo 9 (pcsk9) en el macrófago. Implicaciones en el desarrollo de aterosclerosis

• Autores: César Eduardo Rosales Mendoza
• Directores de la Tesis: Lisardo Boscá (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Susana Alemany de la Peña (presid.), Javier Francisco Regadera González (secret.), Herminia Guadalupe Martínez Rodríguez (voc.), Eduardo López-Collazo (voc.), Francisco Sobrino Beneyto (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Texto completo no disponible (Saber más ...)
• Resumen
  • español

    Resumen Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo. La aterosclerosis es la patología que subyace a la mayor parte de los eventos cardiovasculares conocidos. Los niveles altos de colesterol LDL son por mucho el principal factor que precipita el desarrollo de la enfermedad. Los macrófagos son los protagonistas de la respuesta inflamatoria que ocurre en la lesión aterosclerótica. En su intento por eliminar el exceso de colesterol, la inflamación crónica inducida por éstos perjudica más la lesión hasta el riesgo de ruptura y la consecuente de trombosis manifestada clínicamente como infarto al miocardio, ictus y otros eventos clínicos.

    PCSK9 es una proteína producida principalmente por el hígado que actúa regulando los niveles del receptor de colesterol LDL a través de su degradación. Así, las mutaciones con ganancia de función de PCSK9 ocasiona niveles elevados de LDL en sangre. Poco más se sabe de PCSK9 sobre su expresión y función en tejidos y órganos extrahepáticos. En el presente trabajo, investigamos el papel de PCSK9 en los macrófagos y tejidos vasculares.

    La expresión es nula en estos tejidos. Sin embargo, la administración exógena de PCSK9 promueve en el macrófago una disminución del receptor de LDL y del receptor CD36.

    Además, PCSK9 induce una mayor producción de especies reactivas de oxígeno y una mayor sensibilidad a la muerte inducida en estas células. Estos efectos se acompañan de una mayor expresión de la NADPH oxidasa NOX2, y su inhibición revierte los cambios observados por acción de PCSK9. Así mismo, PCSK9 promueve un discreto aumento en la migración de los macrófagos, los cuales expresan mayores niveles de CXCL1 y CD47.

    Finalmente, la expresión de PCSK9 en suero de pacientes hipercolesterolémicos es mayor que en pacientes sanos y, en arterias de pacientes con aterosclerosis avanzada, PCSK9 se expresa a nivel proteico, lo que sugiere un depósito en la vasculatura de esta proteína proveniente del hígado, promoviendo así el desarrollo de aterosclerosis.

  • English

    Abstract Cardiovascular diseases are the main cause of death worldwide. Atherosclerosis is the underlying cause related to most of the clinical outcomes. High LDL cholesterol levels are by far the main factor that triggers the development of the disease. Macrophages are key players of the inflammatory response within the atherosclerotic lesion. In their attempt to eliminate the excess of cholesterol, the chronic inflammation induced by these worsen the plaque with the following rupture and thrombosis expressed as heart attack, ictus and other clinical events.

    PCSK9 is a protein produced mainly by the liver that acts regulating the LDL receptor through its degradation. Thus, mutations with gain-of-function on PCSK9 gene promote an increase in plasma LDL levels. Little is known about PCSK9 expression and function in extrahepatic tissues and organs. In the present work, we investigated the role of PCSK9 in macrophages and vascular tissues. There is no expression of this protein in macrophages, endothelium and vascular smooth muscle cells. However, the stimulation with exogenous PCSK9 promotes a degradation in LDL and CD36 receptors in macrophages. Besides, PCSK9 induced a higher production of reactive oxygen species and an increased sensibility to death in these cells. These changes are followed by a rise in the NADPH oxidase NOX2 expression and its inhibition reverts these effects made by PCSK9. Also, PCSK9 promotes a discreet increase in macrophage migration, which express high levels of CXCL1 and CD47 due to PCSK9. Finally, the expression of PCSK9 in human hypercholesterolemic serum is higher than in healthy patients and, in arteries of patients with advanced atherosclerotic lesions, there is a protein expression of PCSK9, which suggest a deposit of hepatic PCSK9 in vascular tissues, and thus promoting the development of atherosclerosis.