Biomarcadores para la deteccion precoz del cancer de orofaringe. Early detection biomarkers in oropharyngeal cancer
- Autores: Laura Martin
- Directores de la Tesis: Anna Giuliano (dir. tes.), Mariano Provencio Pulla (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Valentín Cuervas Mons Martínez (presid.), Manuel Dómine Gómez (secret.), Maria Eulalia Alemany Vilches (voc.), Jose Angel Arranz Arija (voc.), Silvia de Sanjosé Llongueras (voc.)
- Materias:
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- Resumen
RESUMEN Los carcinomas de células escamosas de orofaringe (CCEO) son los únicos tumores pertenecientes al grupo de cánceres de cabeza y cuello cuya incidencia está aumentando en países desarrollados. La mayoría de los CCEO están inducidos por el virus del papiloma humano (VPH). De hecho, se espera que el CCEO supere en EEUU al cáncer de cérvix como el carcinoma vinculado al VPH más frecuente en los próximos cinco años. Debido a que no hay lesiones premalignas y a su localización anatómica, la mayoría se diagnostican en estadios avanzados requiriendo tratamientos agresivos con una alta morbilidad. Por ello, es necesario desarrollar estrategias de cribado que permitan identificar el CCEO en estadios precoces, cuando el pronóstico es mejor y el tratamiento menos agresivo. Con este objetivo, se estudiaron las características epidemiológicas y clínico-patológicas de un grupo de CCEO, y se exploró la utilidad diagnóstica de dos biomarcadores en las gárgaras orales de estos pacientes: presencia de ADN del VPH y su concordancia con la presencia del virus en muestras tumorales y los niveles de expresión de la proteína SLPI.
En este estudio encontramos diferencias en las tasas de respuesta al tratamiento entre los tumores de base de lengua y amígdalas. Se observó una proporción significativamente mayor de pacientes con tumores de base de lengua que tenían una amigdalectomía previa en comparación con los tumores de amígdalas. Además se observó una concordancia alta (87%) entre la detección del VPH en gárgaras orales y en muestras tumorales, particularmente en tumores en estadios precoces (I/II) comparados con tardíos (III/IV) (100% vs 86%). De manera relevante, esta concordancia fue particularmente alta (64%) para el VPH16, el genotipo más frecuentemente involucrado en el CCEO. Adicionalmente, la mayoría de las muestras tumorales fueron positivas para la expresión de la p16, un marcador sustituto del VPH; y la concordancia entre la proteína p16 y el ADN del VPH tanto en el tumor como en las gárgaras orales fue alta (82% y 79%, respectivamente). Por último, se encontró que la tasa de CCEO era más elevada entre aquellos con VPH oral con elevación en los niveles de SLPI extracelular en saliva de pacientes con VPH oral incrementó el riesgo de padecer CCEO y que esa situación (HPV positive y SLPI elevado), se asoció con tasas más bajas de respuesta completa a los tres meses de tratamiento.
Estos resultados confirman que la concordancia del VPH entre muestras tumorales y de gárgaras orales es alta y que SLPI podría ayudar a detectar casos de CCEO en la población con infección por VPH. Todo esto sugiere su utilidad como biomarcadores con potencial diagnóstico de CCEO en estadíos precoces, sentando las bases para el desarrollo de futuros estudios.
SUMMARY Oropharyngeal squamous cell carcinomas (OPSCC) are a distinct entity within the heterogeneous group of head and neck cancers and the only ones within this group that are rising in incidence in high resource countries like the US. Traditionally considered a tobacco-related cancer, today the association with human papillomavirus (HPV) infection has been well established. Cancer trends indicate that HPV-related OPSCC will likely surpass cervical cancer as the most commonly occurring HPV-associated cancer in the US within the next five years. Primary OPSCC lesions are hard to visualize and often asymptomatic. For this reason, most OPSCC are currently diagnosed at advanced stages of disease that require aggressive treatments that result in high morbidity and facial disfigurement. As a consequence, patients face consequences that hinder their ability to speak, eat or breathe unassisted. It is therefore necessary to develop screening strategies that allow diagnosis of OPSCC at early stages when prognosis is better and treatment less harmful. To fulfill this objective, a comprehensive assessment of the clinical-pathological and behavioral characteristics of a cohort of men with primary OPSCC was conducted. The diagnostic potential of two biomarkers present in oral gargles of these patients –HPV status; and secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) protein expression levels– was explored.
In this study we found differences in treatment response rates between the two most frequent subsites of oropharyngeal cancer, BOT and tonsils. In addition, a significantly larger proportion of study participants with BOT tumors had undergone a previous tonsillectomy, particularly during childhood, compared to those with tonsillar tumors. We also found a high concordance of HPV presence in the oral gargle and tumor specimens (87%). More importantly, this concordance was highest for early stage (I/II) disease compared to late stage (III/IV) for any HPV type (100% vs 86%); and was maintained for HPV16 type (64%), the most frequent genotype involved in the development of OPSCC. Additionally, most tumor specimens were positive for p16 expression, a surrogate marker of HPV, and concordance between p16 and HPV DNA found in both the tumor and gargle specimens was high (82% and 79%, respectively). Finally, higher levels of extracellular salivary SLPI were associated with increased the risk of OPSCC among those who were oral HPV positive, and an elevated risk of having a worse response to treatment was observed for those with higher oral SLPI levels.
These results confirm that HPV status and SLPI expression can be determined in oral gargles and that HPV type concordance between gargles and tumor specimens is high. Furthermore SLPI could help determine case status among those with an oral HPV positive status. This suggests their usefulness as biomarkers that could be explored in a potential screening panel. Future larger studies are needed to assess whether these associations are also observed in other populations
