Resumen de Effects of the Second Generation Antipsychotics olanzapine and aripiprazole in beta cell functionality and pancreatic islet plasticity
- español
La incidencia de Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2) está alcanzando proporciones epidémicas.
Investigaciones recientes han demostrado que la administración crónica de Antipsicóticos de Segunda Generación (SGAs, del inglés Second Generation Antipsychotics), el principal tratamiento para la esquizofrenia, puede inducir DMT2. La alteración de la funcionalidad de las células beta pancreáticas se ha propuesto como un mecanismo plausible por el cual los SGAs pueden causar DMT2, pero el proceso no se ha estudiado en profundidad. En esta Tesis, hemos comparado si dos SGAs con mecanismos de acción diferentes, la olanzapina, un SGA altamente prescrito y con propiedades diabetogénicas conocidas, y por otra parte el aripiprazol, un SGA de reciente desarrollo y del cual se han explorado menos sus efectos metabólicos, pueden tener un impacto en la funcionalidad de las células beta pancreáticas.
Realizamos dos estudios preclínicos para evaluar la funcionalidad de las células beta y la plasticidad de los islotes pancreáticos. Para ello, en un estudio piloto tratamos ratones hembra con olanzapina durante 6 semanas por vía intraperitoneal, y en otro estudio utilizamos ratonas alimentadas con una dieta suplementada con olanzapina o aripiprazol durante 6 meses. Además, realizamos estudios de expresión génica en islotes de ratonas que recibieron esta dieta medicada y estudios in vitro en los que evaluamos el efecto directo de los SGAs en la funcionalidad de las células beta y los mecanismos moleculares asociados a estos tratamientos.
Nuestros resultados administrando los SGAs en la dieta evidenciaron que el tratamiento crónico con olanzapina o aripiprazol indujo ganancia de peso, intolerancia a la glucosa y alteraciones en la funcionalidad de las células beta, aunque los mecanismos responsables de estas alteraciones son específicos para cada SGA. Por un lado, los efectos de la olanzapina en el páncreas parecen ser consecuencia del fenotipo obesogénico. Sin embargo, los estudios in vitro en células INS-1 y los estudios ex vivo en islotes pancreáticos revelaron que dicho fármaco activa el estrés del retículo endoplasmático (RE) e inhibe la secreción de insulina, y que el co-tratamiento con ácido taurodesoxicólico (TUDCA) revierte estos efectos, sugiriendo que la olanzapina inhibe la secreción de insulina debido a un aumento de estrés del RE. Por otro lado, el aripiprazol aumentó la síntesis de serotonina en los islotes pancreáticos de ratonas tratadas con la dieta a través de la activación del enzima triptófano hidroxilasa 1 (TPH1). Además, se observó una hipertrofia de las células beta y una mayor masa de las mismas concomitante a la activación de la vía mTORC1/S6. Finalmente, los estudios ex vivo demostraron que la inhibición de la secreción de insulina por el aripiprazol era debida a una reducción de la entrada de calcio en los islotes pancreáticos.
Hasta ahora, la regulación del sistema serotoninérgico en islotes se había asociado a una compensación de la célula beta durante el embarazo y el desarrollo posnatal. Así, hemos descrito por primera vez la modulación del sistema serotoninérgico en islotes con aripiprazol, mostrando que la producción de serotonina tiene un papel fundamental en la funcionalidad intra-islote y en la expansión de la masa de las células beta pancreáticas y además podría explicar otras alteraciones metabólicas asociadas con el tratamiento de este SGA
- English
The incidence of Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is reaching epidemic proportions. Recent investigations have demonstrated that long-term treatment with Second Generation Antipsychotics (SGAs), the main-line treatment for schizophrenia, can induce T2DM. Beta cell dysfunction is proposed as a plausible mechanism by which SGAs cause T2DM, but the process remains largely unknown. In this Thesis, we have investigated whether two unrelated SGAs, olanzapine, a common prescribed SGA with diabetogenic properties, and aripiprazole, a more recently developed SGA with less explored metabolic-side effects, can impact on beta cells.
We analyzed beta cell functionality and pancreatic islet plasticity in two in vivo studies: female mice treated with olanzapine for 6 weeks via intraperitoneal and female mice fed an olanzapine- or aripiprazole-supplemented diet for 6 months. Additionally, we conducted gene expression analysis in islets of mice receiving the medicated diet and in vitro studies to evaluate beta cell functionality and the molecular mechanisms associated to the treatments.
Our results evidenced that long-term treatment with olanzapine or aripiprazole induced weight gain, glucose intolerance and beta cell dysfunction, but the mechanisms behind these alterations are specific for each SGA. Whereas olanzapine effects in the pancreas in female mice seem to be dependent on an obesogenic-like phenotype, it activated endoplasmic reticulum (ER) stress in both INS-1 cells and pancreatic islets. Alleviation of olanzapine-induced ER stress with Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) recovered insulin secretion, suggesting that inhibition of insulin secretion by olanzapine is dependent on ER stress activation. On the other hand, aripiprazole treatment during 6 months induced serotonin production through tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) activation in pancreatic islets. Moreover, beta cell hypertrophy and higher beta cell mass were found in aripiprazole-treated mice concomitantly to the activation of mTORC1/S6. Additionally, ex vivo experiments using pancreatic islets revealed that aripiprazole inhibition of insulin secretion was due to a reduction in calcium entry into the beta cell.
Until now, regulation of the serotonergic system in islets has been associated to beta cell compensation in pregnancy and postnatal growth. Thus, in this Thesis, we have described for the first time the modulation of the serotonergic system in pancreatic islets by pharmacological treatment with aripiprazole, showing that serotonin production induced by this SGA plays a critical role in intra-islet functionality and beta cell mass and it might also explain other metabolic disturbances associated with aripiprazole treatment
