Estudio molecular en niños con síndrome Rubinstein-Taybi: relación fenotipo-genotipo

• Autores: Alberto García Oguiza
• Directores de la Tesis: Elena Domínguez Garrido (dir. tes.), Gema Arriola Pereda (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier López Pisón (presid.), José María Jiménez Bustos (secret.), Judith Armstrong Morón (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de Alcalá
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
      • Pediatría
    • Patología
      • Teratología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • Introducción: El síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) es una enfermedad de causa genética con baja incidencia. Clínicamente presenta retraso en crecimiento y desarrollo, rasgos dismórficos faciales con sonrisa característica, manos y pies con primeros dedos anchos, así como discapacidad intelectual, entre otras. Se han descrito dos genes en relación con el SRT: el gen CREBBP en el cromosoma 16p13.3 (un 60% de los casos) y el gen EP300 en 22q13 (un 5% de los casos), siendo la causa desconocida en aproximadamente un 35%. La mayoría de los casos son de novo. Identificar mutaciones causantes de enfermedades genéticas permite confirmar el diagnóstico clínico, con su consecuente orientación en pronóstico y tratamiento, así como conocer rutas biológicas y posibles dianas terapéuticas. Las técnicas de secuenciación masiva podrían explicar la causa de este síndrome en los casos sin mutación de los genes descritos.

    Material y método: Se analizó la relación entre fenotipo y genotipo de 36 casos diagnosticados clínicamente de SRT, tras el estudio de los genes CREBBP y EP300 y en aquellos con resultado negativo, se buscaron otros genes candidatos con estudio de exoma completo. Se recogió iconografía y un cuestionario exhaustivo de cada caso para describir su fenotipo de forma pormenorizada. La muestra se subdividió en grupos según gen, tipo de mutación y exón afectado. Se describieron y compararon los distintos subgrupos con otras series publicadas. Previo al resultado del estudio genético se clasificó cada caso como SRT o no SRT, basándose en la aproximación clínica-fenotípica. Se trató de establecer un diagnóstico molecular preciso de cada caso.

    Resultados: 27 casos presentaron mutaciones en el gen CREBBP (9 deleciones y 18 mutaciones puntuales), 3 casos mutaciones puntuales en EP300, en 4 casos se confirmó otro diagnóstico genético distinto de SRT y en 2 casos no se encontró mutación que justificara la sintomatología. Los fenotipos clínicos entre los casos con afectación de CREBBP, con independencia del tipo de mutación o su localización, no mostraron diferencias reseñables. Los casos con mutación en EP300 mostraron un fenotipo menos grave que los CREBBP, aunque con variabilidad entre ellos. Se clasificó adecuadamente previo a estudio genético a todos los pacientes sin SRT y a 23 de los 27 afectos de mutaciones en CREBBP. No se clasificó clínicamente como SRT ninguno de los tres casos con mutaciones en EP300.

    Conclusiones: No hemos encontrado una relación clara entre el tipo de mutación y el fenotipo clínico, ni por el gen mutado, tipo o localización de la mutación, lo cual concuerda con la literatura revisada. Hemos realizado estudio de exoma en los dos casos en los que no hallamos mutaciones asociadas a SRT, sin encontrar genes candidatos a su fenotipo. Previo al estudio genético, se clasificó acertadamente a los casos sin SRT, pero los casos con mutación en EP300 fueron erróneamente clasificados como no SRT, aun siéndolo. Se estableció un diagnóstico molecular definitivo en todos los casos a excepción de dos, con estudio negativo, incluido secuenciación de exoma