Resumen de Síntesis de análogos tipo gemini del calcitriol y del colesterol
La vitamina D se encuentra presente en numerosas formas de vida primitiva y ha perdurado por más de 750 millones de años. El fitoplancton, el zooplancton y la mayor parte de las plantas y animales que están expuestos a los rayos solares, poseen la capacidad de sintetizarla. Su presencia en el organismo es de vital importancia, en el caso de los animales es la vitamina D3 o colecalciferol la que desempeña sus funciones biológicas a través de su forma activa, la 1⍺,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol.
Entre las funciones biológicas destaca la homeostasis del calcio y del fósforo, promoviendo de este modo su absorción intestinal y facilitando así la mineralización de los huesos, estas son las funciones clásicas de la 1⍺,25-(OH)2-D3 y se producen en células del intestino, hueso, riñón y glándula paratiroidea. Además de estas funciones clásicas, la vitamina D3 posee también otras funciones (no clásicas) en las que están implicados otros órganos y sistemas, como demuestra el hecho de que el receptor de la vitamina D (VDR) esté presente en células de diferentes tejidos (piel, esqueleto, tracto digestivo, corazón, pulmones, sistema inmunológico, colon, etc.), entre estas funciones destacan la proliferación celular, diferenciación celular, apoptosis y la regulación del sistema inmune. Son las actividades no clásicas las relacionadas con la intensa búsqueda de nuevos análogos, tanto desde el punto de vista químico como farmacológico.
La limitación del uso terapeutico de la hormona calcitriol como fármaco frente a enfermedades como la osteoporosis, psoriasis, osteodistrofia renal, raquitismo y diversos tipos de cáncer (próstata, mama, leucemia, colon) se centra en los efectos calcémicos que produce (hipercalcemia), entre los que se encuentra la calcificación de los tejidos blandos. Esto es lo que ha promovido en la búsqueda de nuevos análogos del calcitriol con un bajo efecto calcificante y que conserven o incrementen los efectos de interés terapéutico.
A pesar de los grandes avances logrados en el tratamiento de estas enfermedades, que mejoraron la calidad de vida y alargaron la supervivencia en algunos tipos de cáncer, aún resulta muy necesario profundizar la búsqueda de terapias novedosas evaluando nuevos compuestos.
En la presente tesis, se han sintetizado principalmente análogos de tipo Gemini, los cuales cuentan con una doble cadena lateral y muestran una gran mejora en cuanto a selectividad, ya que poseen un bajo efecto calcémico y potencian los efectos antiproliferativos en comparación a otro tipo de análogos.
Parte de este trabajo se centra en el diseño de una ruta sintética para el ya conocido análogo de tipo Gemini UVB1, del cual existen evidencias de su potencial aplicación en el tratamiento del cáncer colorrectal. Ya que los análogos con la configuración invertida en C20 muestran interesantes propiedades, también se realizó la síntesis de 20-epi-UVB1 utilizando la ruta anteriormente mencionada y se diseñó otra nueva para análogos 20-epi con una sola cadena lateral. Por último se exploró la síntesis de análogos con un átomo de azufre en la cadena lateral en C22, obteniendose inesperados resultados.
Por otro lado, recientes estudios han demostrado que una clase de receptores nucleares, los receptores huerfanos relacionados con el receptor del ácido retinoico (RORs), para los cuales se desconocen ligandos naturales, podrían estar regulados en algunos casos por ligandos sintéticos. Por lo tanto surge un gran interés farmacológico para el tratamiento de enfermedades como la esclerosis múltiple, la psoriasis, etc.
Una de las familias de compuestos que han demostrado actuar sobre los RORs son los esteroides, especificamente los hidroxiderivados del colesterol. Así en este trabajo se ha empleado la metodología desarrollada en nuestro grupo de investigación para la obtención de análogos de vitamina D tipo Gemini, en la síntesis de análogos del colesterol tipo Gemini.
Por lo mencionado anteriormente se han preparado diferentes análogos con modificaciones en la cadena lateral con potencial actividad biológica en este tipo de receptores, entre los que se encuentran 6 de tipo Gemini; el Gemini colesterol, dos hidroxiderivados y tres azaderivados; así como el 20-epi-colesterol.
