Papel de los inhidores de mTOR en el trasplante renal: análisis de riesgo-beneficio a largo plazo de las conversiones a inhibidores de mTOR
- Autores: Rosalía Valero San Cecilio
- Directores de la Tesis: Ana I. Sánchez Fructuoso (codir. tes.), Juan Carlos Ruiz San Millán (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Títulos paralelos:
- Role of mTOR inhibitors in renal transplantation: long-term risk-benefit analysis of conversion to mTOR inhibitors
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Ángeles de Cos Cossío (presid.), Carlos Jiménez Martín (secret.), Luis Guirado Perich (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Ciencias de la Salud por la Universidad de Cantabria
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: UCrea
- Resumen
- español
INTRODUCCIÓN O MOTIVACIÓN DE LA TESIS.
Tras el primer año de trasplante los resultados a largo plazo no han experimentado mejoría, perdiéndose los injertos renales fundamentalmente por disfunción crónica del injerto y por muerte del paciente con injerto funcionante, bien de origen cardiovascular o por neoplasias malignas. Los inhibidores de la calcineurina (ICN) son los fármacos inmunosupresores clásicamente utilizados por su importante potencia inmunosupresora, pero no exentos de efectos perjudiciales favorecen el riesgo cardiovascular, la nefrotoxicidad, las infecciones por virus oncogénicos y la pérdida de vigilancia immune, factores todos ellos implicados en la pérdida del injerto a largo plazo. Por el contrario, los fármacos i-mTOR, por sus propiedades antiproliferativas y antitumorales, pueden disminuir la incidencia de disfunción crónica del injerto, mejorar el perfil cardiovascular, frenar la replicación de algunos virus y disminuir la aparición de algunas neoplasias, consiguiendo con ello (en teoría) una mejoría de los resultados del trasplante a largo plazo. Su utilización en terapia de conversión es complicada por la dificultad en el manejo de sus efectos adversos y por su menor capacidad inmunosupresora, por lo que es importante conocer qué pacientes tienen un perfil favorable para una conversión exitosa. Hasta la fecha no está claramente establecido qué pacientes se pueden beneficiar más claramente de una conversión a i-mTOR.
Nuestra hipótesis fue la siguiente: la conversión a fármacos i-mTOR puede ser beneficiosa en términos de función renal y supervivencia en un determinado perfil de pacientes. Para ello, nos planteamos como objetivo principal identificar qué pacientes trasplantados renales se pueden beneficiar de la conversión a i-mTOR en términos de función renal. Como objetivos secundarios desarrollamos los siguientes: 1). Evolución de función renal/proteinuria pre- y post-conversión según las diferentes causas de conversión. 2). Factores predictivos para pérdida injerto. 3). Factores predictivos para muerte paciente. 4). Respuesta de infecciones víricas a la conversión a i-mTOR. 5). Efectos adversos/Tasa de suspensión i-mTOR. 6). Variabilidad de los niveles plasmáticos de i-mTOR y su influencia en la supervivencia injerto.
DESARROLLO TEÓRICO.
Realizamos un estudio observacional de cohortes a partir de una base de datos de pacientes trasplantados convertidos a i-mTOR entre los años 1999 y 2015, reclutando pacientes pertenecientes al Hospital Marqués de Valdecilla y al Hospital Clínico San Carlos. Las indicaciones y las pautas de conversión estuvieron perfectamente definidas de manera que las conversiones fueron homogéneas. De esta forma analizamos 637 pacientes trasplantados renales mayores de 18 años y con consentimiento informado convertidos a i-mTOR. Se recogieron datos clínicos, terapeúticos y analíticos tanto pre-conversión (12 meses, 6 meses y 3 meses pre-conversión) como post-conversión (2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 2 años, 3 años, 4 años y 5 años) , así como la fecha y el motivo de suspensión del fármaco si lo hubiere, la fecha y la causa de pérdida del injerto si lo hubiere, y la fecha y la causa de muerte del paciente si fuera el caso.
El análisis estadístico se hizo con el programa SPSS versión 20 (SPSS, Chicago, IL, EE.UU.). Las variables categóricas se expresaron con su distribución de frecuencias. Las variables cuantitativas se reflejaron como medias y desviación estándar o medianas y rango intercuartílico. Se analizó el comportamiento de las variables cuantitativas por cada una de las variables independientes categorizadas mediante el test de la t de Student; en caso de asimetría se utilizaron test no paramétricos. Se evaluó la asociación entre variables cualitativas con el test de ᵪ2 o prueba exacta de Fisher. En todos los contrastes de hipótesis se rechazó la hipótesis nula con un error de tipo I o error α <0,05.
Se analizaron 637 pacientes trasplantados renales convertidos a i-mTOR: 317 convertidos a sirolimus y 320 convertidos a everolimus. El tiempo mediano del trasplante a la conversión fue de 50 meses y el tiempo de seguimiento mediano post-conversión fue de 75,9 meses. Los pacientes se convirtieron con un CKD-EPI medio de 45,8 ± 18,2 mL/min/1,73m² y una proteinuria media de 294 mg/d (RIC 156-523 mg/día). El 84,9% fueron primeros trasplantes. El 68% de los trasplantes renales eran de donante en muerte cerebral y el 30% de donante en asistolia tipo II; hubo 10 casos de donante vivo. El ICN fue tacrolimus en el 73,7% de los casos, el 59,2% de los trasplantes estaban con prednisona y el ICN se suspendió en todos los casos, excepto en 15 trasplantes (2,4%) en los que se continuó con combinación ICN+i-mTOR. La dosis media de inicio de sirolimus fue de SRL 3,09 ± 1,48 mg/día con unos niveles plasmáticos al 7º día 8,7 ± 4,48 ng/mL. La dosis media de inicio de everolimus fue de 2,83 ± 0,78 mg/día y niveles plasmáticos al 4º día 7,88 ± 5,01 ng/mL.
Teniendo en cuenta que algunos enfermos tuvieron dos causas de conversión simultáneas, la principal indicación para convertir a i-mTOR fueron los tumores en 264 pacientes (41,4%), siendo casi la mitad de ellos tumores de órganos sólido (48,9%), seguidos de tumores cutáneos no melanocíticos (37,5%), tumores hematológicos (8,7%), sarcoma de Kaposi en 9 casos (3,4%) y 4 casos de melanomas (1,5%). El 24,8% de las conversiones fueron debidas a presencia de fibrosis intersticial/atrofia tubular (FI/AT), término no del todo correcto por disponer de histología en la mayor parte de los casos pero no en su totalidad; los pacientes convertidos por FI/AT eran pacientes con deterioro de función renal y proteinuria ligeros que se biopsiaron en su mayoría con el diagnóstico de nefropatía crónica del injerto; en algunos casos (con esta evolución clínica) no se consideró la necesidad de biopsia y se clasificaron igualmente en el mismo grupo. La tercera causa de conversión fueron las infecciones víricas (14,3%) en su mayoría por poliomavirus BK, seguidas por citomegalovirus (CMV). Como estrategia preventiva se convirtió al 8,2% de los pacientes. Por enfermedad cardiovascular severa o clínicamente relevante se convirtió a i-mTOR al 7,1% de los trasplantados, por toxicidad por ICN al 4,9% de los pacientes (en su mayoría neurotoxicidad) y por intolerancia a micofenolato a 15 pacientes (2,4%).
Las variables dependientes analizadas fueron las siguientes: 1). Mejoría de la Función Renal al año, analizando pacientes que mantuvieran el i-mTOR durante al menos 12 meses, un 33% de ellos mejoraron filtrado glomerular estimado por CKD-EPI ≥5 mL/min al año de la conversión, valor que fue considerado para el análisis. Para valorar el impacto de la función renal previa a la conversión, analizamos trasplantes renales de al menos 6 meses de evolución, asumiendo que la función renal se estabiliza al tercer mes postrasplante. La evolución de la función renal tras 1 año de conversión se estratificó en cuartiles. Se analizaron los factores que influían en la evolución de la función renal al año de la conversión comparando 2 grupos de pacientes: los pacientes que mejoraron filtrado glomerular estimado por CKD-EPI ≥5 mL/min al año de la conversión, frente a los que presentaron mala evolución al año de la conversión (pacientes que empeoraron filtrado glomerular estimado por CKD-EPI ≥5 mL/min al año de la conversión, pacientes que perdieron el injerto y pacientes que precisaron suspender i-mTOR por causa nefrológica). La pérdida del injerto se definió como pacientes que precisaron iniciar diálisis o retrasplante, y pacientes muertos con injerto funcionante. Se ajustaron modelos de regresión logística con el objetivo de evaluar la asociación de aquellas variables que en el análisis crudo el resultado de la p del contraste fue inferior a 0,15 o se trataba de variables biológicamente relevantes. Este modelo permitió identificar la relación entre un conjunto de variables explicativas y la probabilidad del evento. Se presentaron las “odds ratios” o razones de ventaja como estimador del riesgo relativo con su intervalo de confianza a 95%.
2). Variabilidad de niveles plasmáticos de i-mTOR. Se calculó el coeficiente de variabilidad de los niveles plasmáticos de i-mTOR utilizando 3 niveles plasmáticos valle de i-mTOR entre el 3º y el 18º mes post-conversión (situación estable). Se analizaron únicamente conversiones realizadas entre el 2009 y el2015 para minimizar el sesgo de la variabilidad intrínseca de los métodos de determinación niveles plasmáticos. Se analizaron los datos comparando a los pacientes según terciles del coeficiente de variabilidad de niveles plasmáticos i-mTOR.
3). Pérdida de injerto definido por reinicio diálisis, retrasplante o muerte con injerto funcionante.
4). Muerte de paciente.
Para el análisis de pérdida del injerto y muerte del paciente, se estimaron funciones de supervivencia mediante el método actuarial (tabla de vida), presentándose las gráficas de las curvas estimadas. La comparación por subgrupos se llevó a cabo mediante la prueba de Mantel-Cox (log-rank test) o la prueba de Breslow en caso de detectarse un elevado número de eventos al inicio de la curva. Se evaluó la existencia de interacciones, introduciendo las variables independientes multiplicativas con pruebas de significación estadística y se mantuvieron en el modelo los términos de interacción estadísticamente significativos. Se presentaron las “razones de tasas” (HR) ajustadas junto a sus intervalos de confianza al 95%. La interpretación de los parámetros del modelo con signos positivos indicaron un aumento de la tasa instantánea de riesgo, es decir, un peor pronóstico del sujeto para un valor alto de la variable x. Un parámetro con signo negativo indicó mejor pronóstico para un valor alto en la variable x. Los resultados se presentaron como razones de tasas ajustadas (HR) con sus respectivos intervalos de confianza al 95%.
CONCLUSIONES.
1. Los pacientes trasplantados renales que más se benefician de la conversión a i-mTOR en términos de mejoría de función renal son aquéllos que presentan una buena función renal (CKD-EPI > 45mL/min/1,73m²) y ausencia de proteinuria o proteinuria ligera (<500 mg/día) en el momento de la conversión.
2. La evolución de la función renal previa a la conversión, la edad del paciente a la conversión y las cifras de colesterol total son otros marcadores pronósticos de mejoría de función renal tras la conversión.
3. La mejoría de la función renal tras la conversión es más frecuente en aquellos pacientes convertidos por causa tumoral o cardiovascular.
4. No hay diferencias en la evolución de la proteinuria según la causa de conversión.
5. La función renal y la proteinuria basales se correlacionan con la supervivencia del injerto a largo plazo, de la misma forma que con la mejoría de la función renal.
6. La hipercolesterolemia en el momento de la conversión y la suspensión del fármaco por efectos adversos se correlacionan también con la supervivencia del injerto a largo plazo.
7. La diabetes como enfermedad renal de base, la neoplasia maligna o la enfermedad cardiovascular severa como causas de conversión, el retrasplante, la edad del paciente a la conversión y la proteinuria basal se correlacionan además con la supervivencia del paciente.
8. La conversión a i-mTOR en pacientes con infecciones víricas activas se asocia con frecuencia con una mejoría clínica y/o virológica.
9. La neumonitis intersticial no infecciosa es la principal causa de suspensión de i-mTOR y un evento adverso potencialmente grave que puede ocurrir tanto en fases tempranas como en fases tardías de la conversión.
10. No se puede demostrar correlación entre el coeficiente de variabilidad de los niveles de i-mTOR y la supervivencia del injerto, aunque es probable que exista.
11. Sirolimus presenta un coeficiente de variabilidad más bajo que everolimus sin que se observen diferencias significativas en la supervivencia del injerto entre los dos fármacos.
BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA 1. Pilmore H, Dent H, Chang S, McDonald SP, Chadban SJ. Reduction in cardiovascular death after kidney transplantation. Transplantation 2010; 89: 851-857 2. Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med 2004; 351(26):2715-2729.
3. Halloran PF, Langone AJ, Helderman JH, Kaplan B. Assessing long-term nephron loss: is it time to kick the CAN grading system? Am J Transplant 2004; 4:1729–1730 4. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR, Kaplan B. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplant 2004; 4(3):378-383 5. Ojo AO, Hanson JA, Wolfe RA, Leichtman AB, Agodoa LY, Port FK. Long-term survival in renal transplant recipients with graft function. Kidney Int 2000; 57(1):307-313 6. Meyer MM, Norman DJ, Danovitch GM. Long-term post-trasnplant management and complications. In: Danovitch GM, editor. Handbook of Kidney Transplantation. 2ª de. Boston: Little, Brown and Company; 1996. p. 154-186 7. Hernández D, Sánchez-Fructuoso A, González-Posada JM, et al. A novel risk score for mortality in renal transplant recipients beyond the first posttransplant year. Transplantation 2009; 88: 803-809 8. Rodrigo E, Miñambres E, Ruiz JC, et al. Prediction of delayed graft function by means of a novel web-based calculator: a single-center experience. Am J Transplant 2012; 12:240-244 9. Shrestha B, Haylor J. Evolution of the concept and pathogenesis of chronic renal allograft injury: an update review. Exp Clin Transplant 2016; 6:596-605 10. Pascual J, Alonso A, Burgos D, Cruzado JM, Serón D, Grupo Español de Consenso sobre Disfunción Renal Crónica en Pacientes Trasplantados Renales. Disfunción renal crónica en pacientes trasplantados renales. Documento de consenso. Nefrologia 2012;32(2):1-28 11. Halloran PF. Call for revolution: a new approach to describing allograft deterioration. Am J Transplant. 2002;2(3):195-200 12. Solez K, Axelsen RA, Benediktsson H et al. International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection: the Banff working classification of kidney transplant pathology. Kidney Int 1993;44(2):411-422 13. Halloran PF, Melk A, Barth C. Rethinking chronic allograft nephropathy: the concept of accelerated senescence. J Am Soc Nephrol 1999;10(1):167-181 14. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Sis B, Halloran PF, Birk PE, et al. Banff'05 Meeting Report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy (CAN). Am J Transplant 2007; 7:518-26 15. Vitalone MJ, O'Connell PJ, Jimenez-Vera E, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition in early transplant tubulointerstitial damage. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1571–1583 16. Vongwiwatana A, Tasanarong A, Rayner DC, et al. Epithelial to mesenchymal transition during late deterioration of human kidney transplants: the role of tubular cells in fibrogenesis. Am J Transplant.2005;5(6);1367-1374 17. Moes D.J.A. et al. Sirolimus and everolimus in kidney transplantation. Drug Discovery Today 2015; 20(10):1243-1249 18. Rodríguez Pérez JC. The role of mTOR inhibitors in renal diseases. Nefrología 2011;31:251-255 19. Pérez Machín R, Rodríguez Díaz Y, Vega Hernández MC. La ruta mTOR como diana terapeútica. BioCancer 2006;3 20. Ventura-Aguiar P, Campistol JM, Diekman F. Safety of mTOR inhibitors in adult solid organ transplantation. Expert Opin Drug Saf 2016;15(3):303-319 21. Nankivell BJ, Chapman JR. Chronic allograft nephropathy: current concepts and future directions. Transplantation 2006; 81:643–654 22. Solez K, Vincenti F, Filo RS. Histopathologic findings from 2-year protocol biopsies from a U.S. multicenter kidney transplant trial comparing tacrolimus versus cyclosporine: a report of the FK506 Kidney Transplat Study Group. Transplantation 1998;66(12):1736-1740 23. Johnson RW, Kreis H, Oberbauer R, Brattström C, Claesson K, Eris J. Sirolimus allows early cyclosporine withdrawal in renal transplantation resulting in improved renal function and lower blood pressure. Transplantation 2001; 72:777–786 24. Oberbauer R, Kreis H, Johnson RW, et al. Long-term improvement in renal function with sirolimus after early cyclosporine withdrawal in renal transplant recipients: 2-year results of the Rapamune Maintenance Regimen Study. Transplantation 2003; 76:364–370 25. Kreis H, Oberbauer R, Campistol JM, et al. Long-term benefits with sirolimus-based therapy after early cyclosporine withdrawal. J Am Soc Nephrol 2004; 15:809–817 26. Oberbauer R, Segoloni G, Campistol JM, Kreis H, Mota A, Lawen J, Russ G,Grinyó JM, Stallone G, Hartmann A, Pinto JR, Chapman J, Burke JT, Brault Y,Neylan JF; Rapamune Maintenance Regimen Study Group. Early cyclosporine withdrawal from a sirolimus-based regimen results in better renal allograft survival and renal function at 48 months after transplantation. Transpl Int 2005; 18:22-8 27. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K, et al. Improved renal function in sirolimus-treated renal transplant patients after early cyclosporine elimination. Transplantation 2002; 74:1560–1567 28. Baboolal K. A phase III prospective, randomized study to evaluate concentration-controlled sirolimus (rapamune) with cyclosporine dose minimization or elimination at six months in de novo renal allograft recipients. Transplantation 2003; 75:1404–1408 29. Lebranchu Y, Thierry A, Toupance O, Westeel PF, Etienne I, Thervet E, Moulin B, Frouget T, Le Meur Y, Glotz D, Heng A-E, Onno C, Buchler M, Girardot-Seguin S, Hurault de Ligny B. Efficacy on Renal Function of Early Conversion from Cyclosporine to Sirolimus 3 Months After Renal Transplantation: Concept Study. Am J Transplant 2009; 9:115 30. Lebranchu Y, Thierry A, Thervet E, et al. Efficacy and safety of early cyclosporine conversión to sirolimus with continued MMF-four-year results of the Postconcept study. Am J Transplant 2011; 11:1665 31. Weir MR, Mulgaonkar S, Chan L, et al. Mycophenolate mofetil-based immunosuppression with sirolimus in renal transplantation: a randomized, controlled Spare-the-Nephron trial. Kidney Int 2011; 79:897 32. Weir MR, Pearson TC, Patel A, et al. Long-term follow-up of kidney transplant recipients in the Spare-the-Nephron-Trial. Transplantation. 2017;101(1):157-165 33. Guba M, Pratschke J, Hugo C, et al. Renal function, efficacy, and safety of sirolimus and mycophenolate mofetil after short-term calcineurin inhibitor-based quadruple therapy in de novo renal transplant patients: one-year analysis of a randomized multicenter trial. Transplantation 2010; 90:175 34. Guba M, Pratschke J, Hugo C, et al. Early conversión to a sirolimus-based, calcineurin-inhibitor-free immunosuppression in the SMART trial: observational results at 24 and 36 months after transplantation. Transpl Int 2012; 25:416 35. Mjörnstedt L, Sǿrensen SS, von Zur Mühlen B, Jespersen B, Hansen JM, Bistrup C, Andersson H, Gustafsson B, Undset LH, Fagertun H, Solbu D, Holdaas H. Improved renal function after early conversion from a calcineurin inhibitor to everolimus: a randomized trial in kidney transplantation. Am J Transplant 2012; 12:2744-2753 36. Budde K, Lehner F, Sommerer C, Reinke P, Arns W, Eisenberger U, et al. Five-Year Outcomes in Kidney Transplant Patients Converted From Cuclosporine to Everolimus: The Randomized ZEUS Study. Am J Transplant. 2015; 15(1):119-128 37. Heliman RL, Younan K, Wadei HM, Mai ML, Reddy KS, Chakkera HA, Gonwa TA. Results of a prospective randomized trial of sirolimus conversion in kidney transplant recipients on early corticosteroid withdrawal. Transplantation 2011; 92:767-773 38. Fijter JW, Holdaas H, Øyen O, et al. Early conversión from calcineurin inhibitor-to everolimus-based therapy following kidney transplantation: results of the randomized ELEVATE trial. Am J Transpl 2017; 17:1853-1867 39. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, del Carmen Rial M, Oberbauer R, Brennan DC, et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplantation 2009;87(2):233-242 40. Stoumpos S, Jardine AG, Mark PB. Cardiovascular morbidity and mortality after kidney transplantation. Transpl Int 2015; 28(1):10-21 41. Paoletti E, Amidone M, Cassottana P, Gherzi M, Rolla D, Cannella G. Effect of sirolimus on left ventricular hypertrophy in kidney transplant recipientes: a 1-year nonrandomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2008; 52:324 42. Paoletti E, Marsano L, Bellino D, Cassottana P, Cannella G. Effect of everolimus on left ventricular hypertrophy of de novo kidney transplant recipientes: a 1 year, randomized, controlled trial. Transplantation 2012;93(5):503-508 43. Cruzado JM, Pascual J, Sánchez-Fructuoso, Serón D, Díaz JM, Rengel M, Oppenheimer F, Hernández D, Paravisini A, Saval N, Morales JM. On behalf of Evita Study Group. Controlled randomized study comparing the cardiovascular profile of everolimus with tacrolimus in renal transplantation. Transpl Int 2016; 29:1317-1328 44. Kurdi A, Martinet W, De Meyer GRY. mTOR inhibition and cardiovascular diseases: dyslipidemia and aterosclerosis. Transplantation 2018 Feb;102(2S Suppl 1): S44-S46 45. Vergès B. mTOR and Cardiovascular Diseases: Diabetes Mellitus. Transplantation 2018 Feb;102(2):47-S49 46. Pascual J, Royuela A, Fernández AM, Herrero I, Delgado JF, Solé A, et al., for the Spanish Society of Transplantation Virological and Immune Response Investigation Study Group. Role of mTOR inhibitors for the control of viral infection in solid organ transplant recipients. Transplant Infect Dis 2016; 18:819-831 47. García K, Sun Z, Mattson E, Li L Smyth K, Xiao Z. IL-12 is required for mTOR regulation of memory CTLs during viral infection. Genes Immun 2014;15(6):413-423 48. Bowman LJ, Brueckner AJ, Doligalski CT. The Role of mTOR Inhibitors in the Management of Viral Infections: A Review of Current Literature. Transplantation 2018 Feb;102(2S Suppl 1): S50-S59 49. Andrassy J, Hoffmann VS, Rentsch M, Stangl M, Habicht A, Meiser B, Fischereder M, Jauch KW, Guba M. Is cytomegalovirus prophylasis dispensable in patients receiving an mTOR inhibitor-based immunosuppression? A systematic review and meta-analysis. Transplantation 2012;94(12):1208-1217 50. Tedesco-Silva H, Felipe C, Ferreira A, Cristelli M, Oliveira N, Sandes Freitas t, et al. Reduced incidente of cytomegalovirus infection in kidney transplant recipients receiving everolimus and reduced tacrolimus dose. Am J Transplant 2015; 15:2655-2664 51. Pascual J, Berger SP, Witzke O, et al. Everolimus with reduced calcineurin inhibitor exposure in renal transplantation. J Am Soc Nephrol.2018;29(7):1979-1991 52. Sánchez Fructuoso AI, Calvo N, Pérez-Flores I, Valero R, Rodríguez-Sánchez B, García de Viedma D, et al. Mammalian target of rapamycin signal inhibitors could play a role in the treatment of BK polyomavirus nephritis in renal allograft recipients. Transpl Infect Dis 2011; 13:584-591 53. Wojciechowski D, Chandran S, Webber A, Hirose R, Vincenti F. Mycophenolate mofetil withdrawal with conversion to everolimus to treat BK virus infection in kidney transplant recipients. Transpl Proc 2017; 49:1773-1778 54. Hirsch HH, Vincenti F, Friman S, Tuncer M, Citterio F et al. Polyomavirus BK replication in de novo kidney transplant patients receiving tacrolimus or cyclosporine: a prospective, randomized, multicenter study. Am J Transplant. 2013; 13:136-45 55. Le J, Durand CM, Agha I, Brennan DC. Epstein-Barr virus and renal transplantation. Transplant Rev (Orlando). 2017 Jan;31(1):55-60 56. Cullis B, et al. Sirolimus-Induced Remission of Posttransplantation Lymphoproliferative Disorder. Am J Kidney Dis 2006;47:67-72 57. Sampaio MS, et al. Association of Immunosuppressive Maintenance Regimens With Posttransplant Lymphoproliferative Disorder in Kidney Transplant Recipients. Transplantation 2012; 93:73-81 58. Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi's sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med 2005; 352:1317–1323 59. Yaich S, Charfeddine K, Zaghdane S, et al. Sirolimus for the treatment of Kaposi sarcoma after renal transplantation: a series of 10 cases. Transplant Proc 2012;44:2824–2826 60. Hojo M, Morimoto T, Maluccio M et al. Cyclosporine induces cancer progresión by a cell-autonomous mechanism. Nature 1999; 397 (6719): 530-534 61. Guba M, von Breintenbuch P, Steinbauer M et al. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor. Nature Medicine 2002;8(2):128-135 62. Gutiérrez-Dalmau A, Campistol JM. The role of proliferation signal inhibitors in post-transplant malignancies. Nephrol Dial Transplant 2007; 22(1):i11-i16 63. Koehl GE, Schlitt HJ, Geissler EK. Rapamycin and tumor growth: mechanisms behind its anticancer activity. Transplant Rev 2005; 19: 20-31 64. Kauffman HM, Cherikh WS, McBride MA, Cheng Y, Hanto DW. Post-transplant de novo malignancies in renal transplant recipients: the past and present. Transplant Int 2006; 19:607-620 65. Acuna SA, Fernández K A, Daly C et al. Cancer mortality among recipients of solid organ transplants in Ontario, Canada. Journal of the American Medical Association Oncology 2016;2(4);463-469 66. US Renal Data System. 2014 annual data report: epidemiology of kidney disease in the United States. American Journal of Kidney Disease 2015; 66 (1): S1-S306 67. Gutiérrez-Dalmau A, Campistol JM. Immunosuppressive therapy and malignancy in organ transplant recipients: a systematic review. Drugs 2007; 67(8): 1167-1198 68. Pendón-Ruiz de Mier V, Navarro Cabello MD, Martínez Vaquera S et al. Incidente and long-term prognosis of cancer alter kidney transplantation. Transpl Proc 2015; 47(9):2618-2621.
69. Valero R, Sánchez-Fructuoso A, Rodrigo E, et al. Variability of the Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors Is Correlated With Long-Term Renal Graft Survival. Transplant Proc 2019; 51(2):341-343 70. Ojo AO, Morales JM, González-Molina M, Steffick DE, Luan FL, Merion RM, Ojo T, Moreso F, Arias M, Campistol JM, Hernández D, Serón D and for the Scientific Registry of Transplant Recipients and the Spanish Chronic Allograft Study Group. Comparasion of the long-term outcomes of kidney transplantation: USA versus Spain. Nephrol Dial Transplant 2013;28:213-220 71. Ruiz San Millán JC, López-Hoyos M, San Segundo D, Quintela E, Rodrigo E, Gómez-Alamillo C, Romón I, Arias M. Predictive factors of allosensitization in renal transplant patients switched from calcineurin to mTOR inhibitors. Transpl Int 2014;27(8):847-856 72. Diekmann F, Budde K, Oppenheimer F, Tritsche L, Neumayer HH, Campistol JM. Predictors of success in conversion from calcineurin inhibitor to sirolimus in chronic allograft dysfunction. Am J Transplant 2004;4(11):1869-1875
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Renal transplant short- term results have improved greatly, however this has not been reflected in the long-term. The number of grafts lost due to chronic graft dysfunction (CGD) and the patient's death due to cardiovascular and tumor causes remain stable over the years. mTOR inhibitors (i-mTOR) offer theoretical benefits that could improve the results of long-term renal transplantation, lowering the CGD, improving the cardiovascular profile and decreasing the appearance of some viral infections and some tumors. Clinical management of i-mTOR is difficult, so it is important to select patients who could benefit to switch from calcineurin inhibitors (ICN) to i-mTOR. We conducted an observational cohort study with 637 kidney transplant patients converted from ICN to i-mTOR between 1999 and 2015, with well stablished causes for conversions and a follow-up time of more than 6 years. Kidney transplant patients who benefit most from conversion to i-mTOR in terms of renal function (RF) improvement are those who have a CKD-EPI> 45mL/min/1,73m² and no proteinuria or mild proteinuria (<500 mg / day) at the time of conversion. The evolution of the pre-conversion RF also influences the improvement of RF post-conversion. Patients converted for tumor or cardiovascular disease improve RF more frequently. In the other hand, baseline RF and proteinuria correlate with long-term graft survival, as baseline hypercholesterolemia and drug suspension due to adverse events. Diabetes as the cause of chronic renal disease, tumor or severe cardiovascular disease as causes of conversion, retransplantations, patient's age at conversion and baseline proteinuria are further correlated with patient's survival.
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