Formin homology domain containing 3 (fhod3) como nuevo gen causal de miocardiopatía hipertrófica

• Autores: Juan Pablo Ochoa
• Directores de la Tesis: Lorenzo Monserrat Iglesias (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidade da Coruña ( España ) en 2020
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pablo García Pavía (presid.), Roberto Barriales Villa (secret.), María Teresa Tomé Esteban (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de A Coruña
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
    • Medicina interna
      • Cardiología
    • Patología
      • Patología cardiovascular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RUC
• Resumen
  • español

    Antecedentes: La causa genética de la miocardiopatía hipertrófica (MCH) permanece sin explicación en una gran proporción de los casos. El gen FHOD3 podría tener un papel en la fisiopatología de la hipertrofia cardíaca.

    Objetivos: Investigar la relación entre mutaciones en FHOD3 y el desarrollo de miocardiopatía hipertrófica.

    Métodos:FHOD3 fue secuenciado por NGS en probandos consecutivos no relacionados con MCH y pacientes sin evidencia de miocardiopatía (controles). Evaluamos los portadores con variantes candidatas en FHOD3 para determinar la cosegregación en las familias, y las características clínicas de la enfermedad.

    Resultados: Las variantes candidatas fueron significativamente más frecuentes en los pacientes con MCH que en los controles. Las mutaciones en FHOD3 cosegregaron con MCH en más de 15 familias. Las variantes causales se agruparon fundamente en dos regiones relevantes: el exón 12 y un dominio superenrollado (aminoácidos 622-655) en el exón 15. Los pacientes portadores fueron diagnosticados después de los 30 años y dos tercios eran hombres; el 82 % presentaba hipertrofia septal asimétrica. Los eventos fueron raros antes de los 30 años, con una incidencia anual de muerte cardiovascular del 1% durante el seguimiento.

    Conclusiones: FHOD3 es un nuevo gen causal en MCH, representando aproximadamente el 1-2 % de los casos. El fenotipo y la tasa de eventos cardiovasculares son similares a los reportados en cohortes no seleccionadas de MCH. FHOD3 debería incluirse de forma rutinaria en todos los paneles de pruebas genéticas para MCH.

  • English

    Background: The genetic cause of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) remains unexplained in a substantial proportion of cases. FHOD3 might have a role in the pathogenesis of cardiac hypertrophy.

    Objectives: To investigate the relation between FHOD3 mutations and the development of hypertrophic cardiomyopathy. Methods: FHOD3 was sequenced by NGS in HCM unrelated probands and patients with no evidence of cardiomyopathy (controls). We evaluated protein-altering candidate variants in FHOD3 for cosegregation in families, clinical characteristics, and outcomes.

    Results: The frequencies of rare candidate variants were significantly higher in patients with HCM than in controls. FHOD3 mutations cosegregated with HCM in several families. Disease-causing variants were clustered in two relevant regions: the exon 12, and the conserved coiled-coil domain (amino-acids 622-655) in exon 15. Patients were diagnosed after age 30 years and two-thirds were males; 82% had asymmetric septal hypertrophy. Events were rare before age 30, with an annual cardiovascular death incidence of 1% during follow-up.

    Conclusions: FHOD3 is a novel disease gene in HCM, accounting for approximately 1-2% of cases. The phenotype and the rate of cardiovascular events are similar to those reported in unselected cohorts. The FHOD3 gene should be routinely included in hypertrophic cardiomyopathy genetic testing panels.

  • galego

    Antecedentes: A causa xenética da cardiomiopatía hipertrófica (CMH) segue sen ser explicada nunha gran parte dos casos. O FHOD3 podería ter un papel na fisiopatoloxía da hipertrofia cardíaca.

    Obxectivos: Investigar a relación entre as mutacións de FHOD3 e o desenvolvemento de cardiomiopatía hipertrófica. Métodos: A FHOD3 foi secuenciada por NGS en probands non relacionados con CMH e pacientes sen probas de cardiomiopatía (controis). Avaliamos variantes de alteración de proteínas candidatas en FHOD3 para a cosegregación en familias, características clínicas e resultados. Resultados: As variantes dos candidatos foron significativamente máis frecuentes nos pacientes con CMH que nos controis. As mutacións en FHOD3 agregáronse con CMH en moitas familias. As variantes causais agrupáronse en dúas rexións relevantes: o exón 12 e un dominio supercruzado (aminoácidos 622-655) no exón 15. Os pacientes foron diagnosticados despois dos 30 anos e dous terzos foron varóns. O 82% tiña hipertrofia septal asimétrica. Os eventos eran raros antes dos 30 anos, cunha incidencia anual de morte cardiovascular do 1% durante o seguimento.

    Conclusións: FHOD3 é un novo xene causal en CMH, que representa aproximadamente o 1-2% dos casos. O fenotipo e a taxa de eventos cardiovasculares son similares aos reportados en cohortes non seleccionadas de CMH. O FHOD3 debe incluirse habitualmente nos paneis de proba xenética de CMH.