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Remodelado cardiaco adverso tras infarto agudo de miocardio: nuevos mecanismos y terapias

  • Autores: Mari Carmen Asensio López
  • Directores de la Tesis: Antonio Manuel Lax Pérez (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad de Murcia ( España ) en 2020
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Enrique Lara Pezzi (presid.), Fernando Soler Pardo (secret.), María del Carmen Turpín Sevilla (voc.)
  • Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de Murcia
  • Materias:
  • Enlaces
    • Tesis en acceso abierto en: DIGITUM
  • Resumen
    • español

      Introducción El infarto agudo de miocardio (IAM) es un problema sanitario de primer nivel. Si bien su mortalidad en la fase aguda se ha reducido en los últimos años, su pronóstico a medio y largo plazo sigue siendo malo debido a la repercusión estructural y funcional que conlleva la necrosis miocárdica. Tras el IAM, se ponen en marcha una serie de mecanismos de reparación local en el tejido infartado, fundamentalmente inflamación y fibrosis, que condicionan un riesgo de arritmia ventricular y de deterioro de la función miocárdica sistólica y diastólica, así como otros en el tejido no infartado, fundamentalmente fibrosis e hipertrofia, con una función inicial compensadora pero que en la evolución conllevan cambios estructurales patológicos y pérdida de la función cardiaca. Es por ello, que el IAM conlleva un elevado riesgo de muerte y evolución a la insuficiencia cardiaca. Diversos estudios muestran como una concentración en suero elevada de Galectina-3 ó de la isoforma soluble sST2 identifica mal pronóstico, pero también un remodelado ventricular más adverso en este tipo de pacientes. Sin embargo, los mecanismos moleculares que modulan su expresión y su señalización a nivel celular no son bien conocidos. De hecho, no existen tratamientos dirigidos a modular de forma específica la expresión de estos biomarcadores. Su caracterización permitirá el desarrollo y uso de nuevos tratamientos que eviten el remodelado miocárdico adverso tras el IAM mejorando la calidad de vida de nuestros pacientes. La consecución del plan de trabajo se inicia estudiando el efecto del tratamiento con metformina, un antidiabético que a pesar de haber sido capaz de mejorar el remodelado ventricular post-IAM y retrasar la progresión hasta Insuficiencia Cardíaca, los mecanismos moleculares aún no se han descrito.

      Objetivos La consecución del plan de trabajo a desarrollar tiene por objetivos generales: (1) la caracterización de los mecanismos moleculares asociados con la expresión y secreción de Gal-3 por cardiomiocitos y estudiar su acción paracrina sobre los fibroblastos cardíacos adyacentes; y (2) la identificación de los elementos reguladores de la expresión específica de la isoforma sST2 por el miocardio infartado.

      Metodología Este estudio se ha realizado usando un modelo animal de IM mediante la ligación de la arteria coronaria anterior descendente izquierda. Además, se han utilizado cultivos de cardiomiocitos y fibroblastos cardíacos a los que se les somete a protocolos de deformación biomecánica celular y modelos Knockdown. El remodelado ventricular tras el IM se estudia por PCR cuantitativa, western blot e inmunofluorescencia. La función cardíaca por ecocardiografía.

      Resultados y conclusiones La fosforilación de la enzima AMPK inducida por el tratamiento con metformina activa tuberina y conduce al bloqueo de la ruta de señalización intracelular mTORC1/p70S6K. Como resultado a este proceso se produce la inhibición de las enzimas mitoNox y PKC y finalmente una disminución de la expresión y secreción de Gal-3 por el cardiomiocito. En presencia de daño, Gal-3 secretada por los cardiomiocitos en la fase aguda del IM, induce la activación de los fibroblastos cardíacos y con ello el programa fibrótico adverso.

      Así mismo, nuestro grupo ha sido pionero en demostrar que el factor de transcripción Yy1 induce el aumento de la expresión de la isoforma soluble sST2 bajo condiciones de estrés. La inhibición de la fosforilación de HDAC4, que actúa como co-represor de Yy1, reprime la expresión de sST2 en el miocardio infartado. La inhibición de la expresión y secreción de sST2 facilita la interacción entre IL-33 y el receptor transmembrana ST2L, lo que se traduce en efectos cardioprotectores. La manipulación de la expresión génica del factor Yy1 ó de su co-represor HDAC4 puede representar objetivos farmacológicos potenciales para prevenir el remodelado cardíaco adverso. El silenciamiento de la expresión endógena de Yy1 previne el incremento de expresión de la isoforma sST2 pero no afecta a la expresión de ST2L. Aunque la terapia con metformina disminuye la expresión de sST2, también afecta la expresión de la isoforma transmembrana ST2L, por lo que no es un tratamiento de elección que permita la señalización cardioprotectora IL-33/ST2L.

    • English

      Introduction Acute myocardial infarction (AMI) is a major health problem. Although its mortality in the acute phase has been reduced in recent years, its prognosis in the medium and long-term remains poor due to the structural and functional impact of myocardial necrosis. After AMI, a series of local repair mechanisms are implemented in the infarcted tissue, mainly inflammation and fibrosis, which condition a risk of ventricular arrhythmia and deterioration of systolic and diastolic myocardial function, as well as others in the non-infarcted tissue, mainly fibrosis and hypertrophy, with an initial compensatory function but which in evolution lead to pathological structural changes and loss of cardiac function. For this reason, AMI carries a high risk of death and evolution to heart failure. Several studies show how a high serum concentration of Galectin-3 or the soluble isoform sST2 identifies a poor prognosis, but also a more adverse ventricular remodeling in this type of patients. However, the molecular mechanisms that modulate their expression and signaling at the cellular level are not well known. In fact, there are no treatments aimed at specifically modulating the expression of these biomarkers. Their characterization will allow development and use of new treatments that avoid adverse myocardial remodeling after AMI improving the quality of life of our patients. The achievement of the work plan begins by studying the effect of treatment with metformin, an antidiabetic that despite having been able to improve post-AMI ventricular remodeling and delay progression to heart failure, the molecular mechanisms have not yet been described.

      Aims The achievement of the work plan to be developed has general objectives: (1) To characterize the molecular mechanisms associated with the expression and secretion of Gal-3 by cardiomyocytes and the study of their paracrine action on adjacent cardiac fibroblasts; and (2) To identify the elements regulating the specific expression of the isoform sST2 by the infarcted myocardium.

      Methodology This study was performed using an animal model of MI by ligation of the left descending anterior coronary artery. In addition, cardiomyocyte and cardiac fibroblast cultures have been used and subjected to biomechanical cell deformation protocols and Knockdown models. Ventricular remodeling after IM is studied by quantitative PCR, western blot and immunofluorescence. Cardiac function by echocardiography.

      Results and conclusions Phosphorylation of the AMPK enzyme induced by treatment with metformin activates tuberin which leads to blockage of the mTORC1/p70S6K intracellular signaling pathway. As a result of this process, the enzymes mitoNox and PKC are inhibited and finally there is a decrease in the expression and secretion of Gal-3 by the cardiomyocyte. In the presence of damage, Gal-3 secreted by cardiomyocytes in the acute phase of MI, induces activation of cardiac fibroblasts and thus the adverse fibrotic program.

      On the other hand, we have been pioneers in demonstrating the key role of the transcription factor Ying yang-1 (Yy1) on cardiac sST2 expression. Indeed, Yy1 induces increased expression of the soluble isoform sST2 under stress conditions. Inhibition of HDAC4 phosphorylation, which acts as co-repressor of Yy1, represses the expression of sST2 in the infarcted myocardium. The inhibition of the expression and secretion of sST2 facilitates the interaction between IL-33 and the transmembrane ST2L receptor, which translates into cardioprotective effects. Manipulation of Yy1 factor gene expression or its HDAC4 co-repressor may represent potential pharmacological targets to prevent adverse cardiac remodeling. Silencing the endogenous expression of Yy1 prevents increased expression of sST2 isoform but does not affect ST2L expression. Although metformin therapy decreases the expression of sST2, it also affects the expression of the transmembrane isoform ST2L, so it is not a treatment of choice that allows cardioprotective IL-33/ST2L signaling.


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