Resumen de Funciones de las subunidades específicas de complejos Polycomb vPRC1, RYBP y YAF2, en el establecimiento y mantenimiento de estados inmortalizados leucémicos
Las proteínas del grupo Polycomb se ensamblan en complejos multiproteicos que actúan como remodeladores de cromatina. Como resultado de esta actividad modificadora, se produce principalmente la represión transcripcional de dianas génicas con funciones en desarrollo embrionario y diferenciación celular, de tal forma que los complejos Polycomb son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis celular y tisular, y a menudo, se encuentran alterados en contextos oncogénicos. Las proteínas Polycomb se ensamblan formando complejos represivos (PRCs), siendo los complejos represivos de tipo I (PRC1) los responsables de la monoubiquitinación de la histona de H2A. Esta actividad es promovida por las proteínas E3 ligasas RING1A y RING1B que componen el núcleo de todos los complejos PRC1. A su vez, se distinguen dos subtipos de complejos PRC1, canónicos y variantes, según las subunidades accesorias que se asocien a las proteínas RING1. Los parálogos RYBP y YAF2 confieren identidad a los complejos variantes PRC1 (vPRC1), y potencian la actividad modificadora de las proteínas RING1 sobre H2A. A pesar de su presencia en todos los complejos vPRC1, las funciones de RYBP y YAF2 han sido poco estudiadas. Por ello, este trabajo se ha centrado en el estudio de la participación de RYBP y YAF2 en el inicio y mantenimiento de la hematopoyesis aberrante que da lugar a leucemia mieloide aguda (AML), a través de una aproximación genética basada en la expresión de proteínas de carácter oncogénico en un modelo ex vivo de inmortalización hematopoyética.
En este modelo, la inactivación de YAF2, pero no la de RYBP, compromete el proceso de transformación leucémica. Además, en este contexto, YAF2 tiene un papel estabilizador de las proteínas RING1, siendo particularmente esencial la dosis de RING1B para la actividad oncogénica de proteínas de fusión MLL1 como las identificadas en pacientes leucémicos. Niveles elevados de RYBP pueden compensar la ausencia de YAF2, y la función estabilizadora de las proteínas RING1 está determinada, al menos en parte, por la secuencia no común entre los parálogos, de estructura no plegada, que separa los dominios N- y C- terminales conservados en RYBP y YAF2.
En el mantenimiento del estado leucémico, YAF2 también tiene una función crítica, si bien los procesos de estabilización de RING1 son de menor relevancia en este contexto, en comparación con la función intrínseca de YAF2 en supervivencia celular. Estos resultados caracterizan las diferencias funcionales entre parálogos, ilustran funciones poco estudiadas sobre la dinámica de los complejos multiproteicos y llaman la atención sobre la epistasis en la interpretación de los resultados del análisis genético.
