Polimorfismos en el gen del VEGF pueden asociarse a desarrollo de proteinuria en pacientes trasplantados renales tratados con inhibidores m-TOR

• Autores: Jesús Delgado Domínguez Palacios
• Directores de la Tesis: Juan Carlos Ruiz San Millán (dir. tes.), Ana I. Sánchez Fructuoso (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Número de páginas: 232
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Antonio Álvarez-Sala Walther (presid.), J.A. Herrero Calvo (secret.), Milagros Fernández Lucas (voc.), José María Portolés Pérez (voc.), María Auxiliadora Bajo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Nefrología
    • Farmacodinámica
      • Acción de los medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Los inhibidores mTOR (imTOR) son inmunosupresores utilizados en el trasplante renal en combinación con inhibidores de la calcineurina o como alternativa a éstos. Son fármacos especialmente útiles en ciertos contextos clínicos, gracias a sus propiedades antiproliferativas y antivirales. Sin embargo, presentan una tasa de discontinuación elevada y una de las principales causas de suspensión es la proteinuria, marcador de daño renal asociado a menor supervivencia de injerto y paciente. El VEGF es una proteina pleiotrópica compleja que parece implicada en la fisiopatogenia de la proteinuria post imTOR. Algunos de los polimorfismos de nucleótido único (SNP) del gen del VEGF interfieren en su producción proteica. Dada la variabilidad interpaciente de desarrollar proteinuria post imTOR, es posible que estos SNP sean factores que condicionen la aparición de esta complicación. El objetivo principal de esta tesis es analizar si los SNP del gen del VEGF -2578CA, -1154GA y +936CT influyen en el desarrollo de proteinuria al año de iniciar tratamiento imTOR. Como objetivos secundarios, estudiamos la incidencia de estos SNP en las dos poblaciones analizadas, valoramos qué factores son predictivos de proteinuria post imTOR y estudiamos el impacto de la misma en la supervivencia del injerto y del paciente trasplantado renal. Para ello se diseñó un estudio observacional retrospectivo, a partir de una base de datos prospectiva, que incluyó 583 pacientes trasplantados renales dependientes del Hospital Clínico San Carlos (Madrid) y del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander). El imTOR fue iniciado a partir del tercer mes postrasplante, fue mantenido un tiempo mínimo de 3 meses y se excluyeron las suspensiones del fármaco secundarias a un episodio de rechazo. Se genotiparon los SNP del gen del VEGF (en 419 pacientes) mediante ensayos con sondas TaqMan en un sistema de PCR en tiempo real. La población presentó una edad media de 55,7 años al momento de iniciar el imTOR; un 67,6% eran varones, un 15,1% eran re-trasplantes y en un 14,6% se implementó terapia combinada con inhibidor de calcineurina. La función renal basal (46,0 ml/min) presentó una mínima mejoría al año de tratamiento (47,3 ml/min, p=0,049) y la mediana de proteinuria aumentó de 291,5 (151-521) mg/día a 411,3 (237-801) mg/día, p < 0,001. Se contabilizaron un 35,2% de suspensiones del fármaco y la mediana de seguimiento total fue de 76,5 (45-111) meses. En el análisis de regresión logística multivariado encontramos los siguientes factores predictivos de proteinuria superior a 0,8g/día al año post imTOR: función renal basal deteriorada, mayor proteinuria preexistente, menor edad del paciente, mayor tiempo postrasplante de inicio del imTOR, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bloqueo del sistema renina-angiotensina, y ser portador del genotipo +936 CC: Odds Ratio 2,36 (1,13 ¿ 4,93), p=0,022. La proteinuria se asoció a menor supervivencia del injerto: Hazard Ratio 5,5 (IC 95%: 3,7-8,0), p < 0,001, y del paciente: HR 1,86 (IC 95%: 1,3-2,7), p=0,001. Los sujetos portadores del alelo -1154G mostraron tendencias no significativas a peor supervivencia del injerto (p=0,08) y a mayor incidencia de anticuerpos donante-específicos (p=0,07). Los sujetos con genotipo CC en +936 presentaron un mayor riesgo de mortalidad: HR 1,74 (IC 95%: 0,96-3,14), cercano a la significación estadística: p=0,066. Como conclusiones, el tratamiento imTOR se asocia a aparición o aumento significativo de proteinuria, y los pacientes heterocigotos CT o portadores del alelo T en el SNP +936 del VEGF pueden tener menos riesgo de desarrollar esta complicación. La proteinuria post imTOR se relaciona con una menor supervivencia del injerto y del paciente trasplantado. Por último, otros factores de riesgo ya conocidos (función renal basal deteriorada, proteinuria preexistente, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e inicio tardío del imTOR) se asociaron a mayor riesgo de proteinuria al año de tratamiento.

  • English

    A calcineurin inhibitor (CNI)–based regimen is the cornerstone of immunosuppressive therapy after kidney transplantation. However, the nephrotoxic effect of CNIs and certain deleterious effects on the patient can limit long-term graft survival and contribute to greater morbidity and death in the patient with a functioning graft. M-TOR inhibitors (mTORi) were postulated as an alternative alone or in combination with CNI to minimize cumulative exposure to them. Although they have shown less immunosuppressive potency, they are especially useful in certain clinical settings, thanks to their antiproliferative and antiviral properties. However, they have a high discontinuation rate and one of the main causes of discontinuation is proteinuria, a marker of kidney damage associated with lower graft and patient survival. While the physiopathogenic mechanisms of post-mTORi proteinuria are not clearly understood, the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) appears to play an important role in this complication. VEGF is a complex pleiotropic protein involved in the function and survival of endothelial and podocyte cells. To this end, it acts through the intracellular PI3K-Akt signaling cascade, which subsequently activates the mTOR pathway. MTORi, therefore, interfere with the activity of VEGF, in addition to reducing its production. In another vein, the VEGF gene is highly polymorphic, and several of its Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) have been linked to altered protein production. Post-mTORi proteinuria does not appear systematically, so it is possible that the genotypic or phenotypic basis of the subject increases his susceptibility to it. The SNPs of the VEGF gene could influence the development of post-mTORi proteinuria, given the implications they have on its protein expression. Objectives: To analyze if the Single Nucletotide Polymorphysms of the VEGF gene -2578 C> A, -1154 G> A and -936 C> T influence the development of proteinuria one year after introducing mTORi treatment in kidney transplant recipients, both in conversion therapy and in combination with a CNI. As secondary objectives, to evaluate the incidence of these SNPs in the two populations analyzed; to study the evolution of renal function and proteinuria according to the VEGF SNPs; to evaluate which factors are predictors of post-mTORi proteinuria; and to analyze the impact of proteinuria on renal graft and patient survival in the short-term...