Caracterización molecular de cáncer colorrectal metacrónico

• Autores: Sandra Tapial Santos
• Directores de la Tesis: Daniel Rueda Fernández (dir. tes.), José Perea García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Número de páginas: 207
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Carlos Marín Gabriel (presid.), Yolanda Rodriguez Gil (secret.), Juan Luis García Hernández (voc.), María Arriba Domènech (voc.), Pilar Garre Rubio (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
      • Genética clínica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores malignos más comunes, siendo el segundo cáncer más mortal a nivel mundial. El CCR es una enfermedad molecularmente heterogénea desarrollada a través de diferentes vías de carcinogénesis, donde se encuentran implicados cambios genéticos y epigenéticos. Los pacientes diagnosticados de CCR poseen un riesgo aumentado de desarrollar otras lesiones a lo largo del colon tras la cirugía - CCR metacrónico (CCRM) -. A pesar de que los estudios genómicos realizados han mejorado nuestra capacidad para identificar los cambios moleculares asociados al CCR, la base molecular y los factores de riesgo asociados al CCRM continúan siendo poco conocidos. Las evidencias sugieren que los síndromes de CCR hereditario son uno de los factores de riesgo de CCRM, aunque en la actualidad aún se desconoce cuáles de los pacientes son propensos a esta afección. En este contexto, el estudio realizado ha pretendido avanzar en el conocimiento sobre las bases moleculares del CCRM, lo que podría permitir conocer si las neoplasias colónicas desarrolladas en un mismo individuo en diferentes momentos del tiempo comparten alteraciones genéticas y vías de carcinogénesis. Además, de intentar identificar factores asociados a la enfermedad y contribuir al desafío clínico de proponer un seguimiento ajustado de los pacientes con CCR.Se realizó un estudio retrospectivo en una cohorte de 49 pacientes diagnosticados de CCRM (98 muestras tumorales) procedentes del Hospital 12 de Octubre. Se examinaron las características clínico-patológicas y se evaluaron variables moleculares como la inestabilidad de microsatélites (IMS), el fenotipo CIMP, el perfil mutacional y la susceptibilidad a CCR.Los pacientes con CCRM mostraron diferentes características clínico-patológicas. En general, los tumores metacrónicos se detectaron en estadios tempranos (p=0,0001), se localizaron en el colon proximal (p=0,009) y poseían un menor grado de diferenciación (p=0,009) respecto a los tumores iniciales. La IMS fue poco frecuente en los tumores de los pacientes con CCRM, únicamente 3 (3,1%) mostraron IMS-positivo. En cambio, el estudio del fenotipo CIMP reveló una gran representación de metilación aberrante en los tumores de los pacientes con CCRM. El 34,7% de los tumores iniciales y el 31,1% de los tumores metacrónicos poseían fenotipo CIMP-High. El estudio del perfil mutacional identificó un total de 161 variantes somáticas, localizadas frecuentemente en los genes APC, KRAS y TP53. El estudio comparativo de las variantes en los tumores de los pacientes con CCRM mostró heterogeneidad tumoral (93,3%).Únicamente un (2,0%) paciente fue diagnosticado de síndrome de Lynch. Y otro paciente (2,0%) fue diagnosticado de poliposis asociada a MUTYH.El estudio de asociación entre las características clínico-patológicas y moleculares reveló que la ingesta de alcohol es un factor de riesgo relacionado con variantes en TP53 en los tumores metacrónicos de los pacientes con CCRM (p=0,006; OR=11,0 IC 95% 1,6-73,9). Asimismo, aquellos tumores metacrónicos con TP53 mutado generalmente mostraron una localización rectal (p=0,0001; OR=49,3 IC 95% 4,1-593,4). El estudio del pronóstico de los pacientes con CCRM reveló que 29 (59,2%) individuos desarrollaron el tumor metacrónico en los 3 años posteriores al diagnóstico del tumor inicial. Además, la detección de pólipos posteriores al tumor metacrónico predominó en los pacientes que mostraban mayor supervivencia (p=0,0002; HR=5,4 IC 95% 2,0-14,5). Los hallazgos identificados a partir de la cohorte estudiada amplían el conocimiento sobre las bases moleculares implicadas en el desarrollo del CCRM, y destacan las diferencias clínico-patológicas y moleculares que presentan las neoplasias colónicas desarrolladas en un mismo individuo en diferentes momentos de tiempo. Asimismo, podrían ayudar en los programas de vigilancia personalizados.

  • English

    Colorectal cancer (CRC) is one of the most common malignant tumors, being the second cancer with the highest mortality worldwide. CRC is a heterogeneous disease that develops through different carcinogenic pathways, where both genetic and epigenetic changes are involved.Patients diagnosed with CRC have an increased risk of developing other lesions along the colon after surgery, detected during follow-up - metachronous CRC (MCRC) -. Although genomic studies carried out have improved our ability to identify the molecular changes associated with CRC, molecular basis and risk factors associated with MCRC remain poorly understood. Evidence suggests that hereditary CRC syndromes are one of the risk factors for developing MCRC, however it is still unknown which patients are prone to this condition...