Implicación de los factores HLH E47 e Id en la regulación transcripcional de cadherina E y la transición epitelio mesénquima durante la progresión tumoral
- Autores: Eva Cubillo Olazaba
- Directores de la Tesis: Amparo Cano (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2007
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Javier León Serrano (presid.), Benilde Jiménez Cuenca (secret.), Purificacion Muñoz Canoves (voc.), Àngels Fabra Fres (voc.), Mario Vallejo Fernández de la Reguera (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La metástasis, principal causa de muerte por cáncer, es de los diferentes procesos implicados en la progresión tumoral, el menos conocido a nivel molecular, lo que supone uno de los mayores desafíos en la investigación oncológica. La invasión local, primer paso de la progresión maligna de los carcinomas, requiere la pérdida de expresión y/o función de la molécula de adhesión cadherina-E, lo que ha llevado a considerar CDH1 (cadherina-E) como un gen supresor de invasión. Frecuentemente, el proceso de invasión suele ir acompañado de la pérdida de otros marcadores epiteliales, la adquisición de marcadores mesenquimáticos y el aumento de las propiedades migratorias, proceso que es conocido conjuntamente como transición epitelio-mesénquima (TEM) y recuerda a las TEMs del desarrollo embrionario. La represión transcripcional es uno de los principales mecanismos implicados en la regulación de la expresión de cadherina-E en el desarrollo y en la progresión de los carcinomas, y durante los últimos años se han caracterizado varios represores transcripcionales de la expresión de cadherina-E, incluyendo los factores de dedos de zinc Snail y Slug, los factores de dobles dedos de zinc ZEB1/dEF1 y ZEB2/SIP1, y los factores bHLH E47 y Twist1.
Las células epiteliales MDCK con expresión ectópica de E47 adquieren un fenotipo fibroblástico y propiedades migratorias/invasivas, tumorogénicas y angiogénicas. El factor bHLH de clase I E12/E47 actúa normalmente formando heterodímeros con miembros bHLH de clase II, específicos de tejido, y su actividad transcripcional puede ser regulada negativamente mediante su interacción con miembros de la subfamilia HLH Id. En esta Tesis, se ha analizado la participación de las proteínas Id en la regulación de la represión de cadherina-E mediada por E47 y en la TEM, y la relación de E47 con otros represores. La expresión transitoria de las proteínas Id impide la represión del promotor de cadherina-E ejercida por E47 en las células MDCK, pero es incapaz de modificar su actividad basal en las células MDCK-E47. De hecho, en células con expresión estable de E47, las proteínas Id se encuentran inducidas e interaccionando con E47, sugiriendo que E47 podría estar actuando a través de un mecanismo indirecto para mantener la represión de cadherina-E una vez establecida la TEM. No obstante, la expresión sostenida de E47 es esencial en el mantenimiento de la TEM, ya que el silenciamiento estable de E47 por interferencia de RNA en células MDCK-EGFP-E47 induce una transición mesénquima-epitelio (MET) completa, asociada a la reexpresión de cadherina-E, a la reducción del crecimiento tumoral y, significativamente, a la disminución de la expresión de las proteínas Id. Adicionalmente, la expresión estable de Id1 en células MDCK reprime por completo la expresión de cadherina-E e induce una TEM completa, similar a la inducida por E47. Estos resultados apoyan un importante papel de E47 y las proteínas Id en la regulación y en el mantenimiento de la TEM. Finalmente, los análisis de expresión génica de las células MDCK expresando establemente los represores E47, Snail y Slug indican que cada factor induce programas genéticos comunes y específicos, apoyando un papel diferencial de los tres represores en la progresión e invasión tumoral. Este estudio ha llevado a definir una firma molecular asociada a TEM con potencial implicación en la clasificación de tumores de mama.
