Análisis de la etiopatogenia del cadasil mediante estudios transcriptómicos y estimación del pronóstico tras el ictus isquémico en el cadasil

• Autores: Elena Muiño Acuña
• Directores de la Tesis: Jaume Roquer Gonzalez (dir. tes.), Israel Fernández Cadenas (dir. tes.), Joan Montaner Villalonga (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: A. Arboix Damunt (presid.), Patricia Pozo Rosich (secret.), Xabier Urra Nuin (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Neurología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • El CADASIL es una arteriopatía sistémica causada por mutaciones en NOTCH3, que afectan al número de cisteínas del dominio extracelular del receptor, alterando los puentes disulfuro y propiciando un mal plegamiento de este, y su agregación junto con la de otras proteínas; mecanismo que actualmente se considera responsable de la enfermedad. Considerada una enfermedad rara, es la causa más frecuente de ictus y demencia de causa hereditaria. Debido a la variabilidad fenotípica del CADASIL, incluso dentro de una misma familia, se ve dificultada la posibilidad de establecer un pronóstico certero en estos pacientes, en una enfermedad sin tratamiento.

    El objetivo principal de esta tesis es profundizar en la etiopatogenia de la enfermedad y así encontrar potenciales biomarcadores o dianas terapéuticas. Por una parte, a través del estudio de la patogenicidad de las mutaciones que no afectan a residuos cisteína de Notch3, cuestionando la hipótesis etiopatogénica actual del CADASIL; y por otra, a través del estudio transcriptómico, que permitirá encontrar moléculas relevantes en esta enfermedad. El objetivo secundario, es la creación de un modelo pronóstico que prediga la discapacidad a los tres meses de un paciente con un ictus isquémico y CADASIL.

    Como resultado del trabajo de la presente tesis, se ha encontrado que existen mutaciones que no afectan al número de cisteínas, y que pueden ser consideradas patogénicas y causantes de CADASIL (p.R61W, p.R75P, p.D80G y p.R213K). Por tanto, mecanismos diferentes y/o adicionales a la alteración producida por la aparición de un número impar de cisteínas, podrían causar el CADASIL.

    Por otra parte, el estudio transcriptómico ha puesto de manifiesto que E2F4 se encuentra sobreexpresado en pacientes con CADASIL, y que esta sobreexpresión se correlaciona de forma negativa con el rendimiento de las pruebas que valoran la función ejecutiva y la atención y velocidad de procesamiento de la información, dominios cognitivos característicamente afectados en pacientes con esta enfermedad.

    Por último, el Parsifal Score es un modelo que predice el estado funcional de un paciente con un ictus isquémico, a los tres meses. Este modelo también es eficaz para predecir la discapacidad, en el caso de pacientes con CADASIL y un ictus isquémico.