Mecanismos efectores inmunológicos y su aplicación como terapia anti-tumoral
- Autores: Ana Gallego Lleyda
- Directores de la Tesis: Julian Pardo Jimeno (dir. tes.), Luis Martínez Lostao (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular por la Universidad de Zaragoza
- Materias:
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- Resumen
Los sarcomas son un grupo muy heterogéneo y poco frecuente de cáncer que se asocian clásicamente con un mal pronóstico. Los sarcomas representan el 1% del cáncer, aunque se estima que representan el 2% de los casos de muertes relacionadas con el cáncer. El tratamiento tradicional con cirugía, radioterapia y quimioterapia ha mejorado el resultado de algunos tipos de sarcomas. Sin embargo, son necesarias nuevas estrategias terapéuticas para tratar los sarcomas.
El ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) es un ligando mortal inicialmente descrito con capacidad de inducir apoptosis en células tumorales sin afectar a las células normales. Terapias basadas en TRAIL han sido estudiadas en diversos ensayos clínicos, de los cuales, sólo unos pocos han sido realizados con sarcoma. Los resultados de estos ensayos clínicos muestran valores bajos o moderados eficacia de TRAIL. En consecuencia, es necesario implementar nuevas formulaciones TRAIL con una bioactividad mejorada. Nuestro grupo ha desarrollado una nueva formulación de TRAIL basada en la unión de este ligando mortal a la superficie de nanopartículas lipídicas (LUV-TRAIL), estructura que se asemeja a la forma en la que se produce la secreción fisiológica del ligando mortal por parte de las células del sistema inmune, como un proteína de transmembrana insertada en la membrana de los exosomas. Anteriormente, se ha demostrado la mayor capacidad citotóxica de LUV-TRAIL en comparación con TRAIL recombinante soluble, tanto en neoplasias hematológicas como en cánceres derivados del epitelio.
En la presente tesis, hemos analizado la capacidad citotóxica de LUV-TRAIL en varias líneas de células tumorales de sarcoma humano con diferente sensibilidad a TRAIL recombinante, encontrando que LUV-TRAIL fue más eficiente que TRAIL recombinante soluble. La modificación de la composición lipídica en el liposoma, realizada con el objetivo de optimizar la capacidad citotóxica de LUV-TRAIL, no presentó mejoras significativas, a excepción de la incorporación del lípido edelfosina en la composición de LUV-TRAIL, que mejoró la capacidad citotóxica de LUV-TRAIL en algunas líneas celulares de sarcoma. Además, el tratamiento combinado de LUV-TRAIL con distintos fármacos demostró ser especialmente eficaz, sensibilizando incluso a líneas celulares resistentes a TRAIL. Del mismo modo, se analizó el efecto citotóxico de LUV-TRAIL con agentes sensibilizantes encapsulados en el interior del liposoma. Para ello, se generaron nuevas formulaciones con flavopiridol (LUV-FVP-TRAIL) y doxorrubicina (LUVDOX-TRAIL) en su interior. LUVDOX-TRAIL, además de demostrar una eficiente capacidad citotóxica in vitro en líneas celulares de sarcoma humano y ex vivo en células procedentes de pacientes con sarcoma, mostró ser un potencial agente anti-tumoral, ralentizando el crecimiento tumoral y prolongando la vida media de forma significativa en animales con tumores de sarcoma xeno-injertados, con respecto al tratamiento con LUV-TRAIL.
