Valoración de la respuesta inflamatoria en el scrapie como prototipo de enfermedad priónica
- Autores: Isabel María Guijarro Torvisco
- Directores de la Tesis: Marta Monzón Garcés (dir. tes.), Juan José Badiola Díez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Sanidad Animal por la Universidad de Zaragoza
- Materias:
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- Resumen
Las enfermedades priónicas son un conjunto de enfermedades neurodegenerativas con largos periodos de incubación y para las cuales actualmente no existe tratamiento.
Tradicionalmente, se ha considerado que no existía una respuesta inmunológica por parte del individuo afectado frente al agente causal de estas enfermedades debido a que no existe infiltración linfocitaria. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado que en todas las enfermedades neurodegenerativas existe un proceso de neuroinflamación que puede conducir a la neurodegeneración. La hipótesis neuroinflamatoria está basada en el hecho de que un estímulo patológico (el depósito de proteína prion) va a provocar la activación de la neuroglía, fundamentalmente astroglía y microglía, que a su vez van a liberar una serie de mediadores inflamatorios en el encéfalo pudiendo contribuir al progreso neurodegenerativo. Aunque la principal función de las células gliales ha sido tradicionalmente considerada la neuroprotección, aún no está claro cuál es su papel real, ya que también existen evidencias de que podrían ejercer un efecto potenciador de la neurodegeneración, convirtiéndose en neurotóxicas. Por lo tanto, dicha hipótesis pone de manifiesto que las células gliales pueden representar el objetivo de estudios dirigidos a establecer una diana terapéutica potencial que pudiera ralentizar la neurodegeneración.
Con este escenario, en esta tesis doctoral se han llevado a cabo cuatro estudios para abordar diferentes aspectos de la respuesta inmunológica que se produce en distintos estadios de la enfermedad de scrapie, prototipo de estudio de las enfermedades priónicas. El objetivo es realizar una aproximación global al proceso neuroinflamatorio que se produce en el progreso neurodegenerativo de esta enfermedad, además de analizar el efecto de una terapia antiinflamatoria sobre parámetros clínicos y neuropatológicos, definiendo para ello las variaciones morfológicas y de intensidad de las células astro y microgliales, así como de varias citoquinas como marcadores neuroinflamatorios que éstas liberan, para finalmente poder comprender mejor su comportamiento durante el proceso neurodegenerativo.
Se ha desarrollado un modelo de terapia crónica con el glucocorticoide sintético dexametasona con el fin de evaluar el efecto del fármaco sobre la respuesta neuroglial, confirmándose la delicada interacción existente entre las poblaciones astroglial y microglial. Se ha demostrado que el tratamiento ha sido efectivo en la reducción de la vacuolización y el depósito de proteína prión patológica en la fase temprana (en la que aún existe una respuesta neuroglial intacta), mientras que parece existir una parálisis y/o astenia astroglial en el estadio más avanzado de scrapie (cuando presentan sintomatología clínica), confirmándose que las terapias antiinflamatorias pueden presentar potencial terapéutico solamente en estados incipientes. Sin embargo, resulta esperanzadora la extensión del periodo de supervivencia observada en una de las ovejas clínicas tratadas, al abrir la posibilidad de que estos fármacos puedan tener eficacia al menos en algunos casos clínicos.
Dentro de los objetivos planteados, también se pretendía evaluar la expresión de varias citoquinas y/o receptores en diferentes áreas encefálicas durante el progreso del scrapie. Las observaciones realizadas confirman la existencia de una respuesta inmunológica a nivel local a través de una compleja red de citoquinas, sugiriendo que la neuroglía intenta restablecer la homeostasis del encéfalo en las fases iniciales de la enfermedad, pero surge un fallo funcional en estas poblaciones celulares conforme avanza la neurodegeneración, probablemente de la comunicación entre astroglía y microglía, mediado por distintas citoquinas, de forma especial la IL-1.
En definitiva, el conjunto de los resultados obtenidos en los cuatro estudios incluidos en esta tesis doctoral contribuyen a la elaboración del patrón neuroinflamatorio global que sucede en el progreso del scrapie ovino natural. Además, el modelo de este grupo de enfermedades podría ser extrapolable al proceso neurodegenerativo que sucede en el resto de enfermedades priónicas y prion-like, en las que también existe un depósito de proteína aberrante como estímulo patológico.
