Disfunción metabólica en la progresión de la artrosis
- Autores: Ane Larrañaga Vera
- Directores de la Tesis: Raquel Largo Carazo (dir. tes.), Gabriel Herrero Beaumont (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Damián García Olmo (presid.), Santos Castañeda Sanz (secret.), Aránzazu Mediero Muñoz (voc.), Marina I. Garín Ferreira (voc.), Pedro Guillén García (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
- español
La artrosis, es una patología multifactorial, extremadamente común, que afecta a las articulaciones diartrodiales provocando dolor e incapacidad funcional, y para la que no existe ningún tratamiento. La recomendación más extendida para mejorar el pronóstico, es la modificación del estilo de vida para evitar factores de riesgo asociados a desordenes metabólicos como la diabetes y el síndrome metabólico. Un mayor conocimiento de los mecanismos celulares responsables de dichas asociaciones, sería fundamental para una mejor caracterización de la patogenia de la artrosis, facilitando así, nuevos abordajes terapéuticos.
Con el objetivo de profundizar en los mecanismos por los que la hiperglucemia y la hiperlipemia podrían modular la evolución de la artrosis, hemos desarrollado dos aproximaciones. Por un lado, pusimos a punto un sistema de cultivo en tres dimensiones de condrocitos primarios, artrósicos para estimularlos con altas concentraciones de glucosa. También, realizamos un estudio en pacientes artrósicos con alteraciones en el metabolismo de la glucosa. Como resultado, hemos demostrado que una concentración elevada de glucosa induce un fenotipo hipertrófico en condrocitos artrósicos en cultivo, proceso que se inhibe cuando se impide la O-β-N-Acetilglicosilación proteica. Observamos además, que los pacientes artrósicos con diabetes muestran un aumento en la expresión de marcadores de hipertrofia en el cartílago, superior al que observamos en los pacientes con artrosis sin alteraciones metabólicas.
Por otro lado, hemos trabajado con un modelo de artrosis en conejos con hiperlipemia para evaluar el efecto de la combinación de estos factores en los tejidos articulares, especialmente en la membrana adiposa infrapatelar. La hiperlipemia agravó el daño histológico en la membrana sinovial de los conejos artrósicos produciéndose una invasión de macrófagos, tejido fibrótico, incrementó la destrucción del tejido adiposo, reducción en el tamaño y el número de los adipocitos y reducción de los niveles de adipoquinas en la sinovial.
Este trabajo describe alguno de los mecanismos por los que la hiperlipemia y la hiperglucemia podrían agravar el desarrollo de la artrosis humana. Así, nuestros resultados apoyan la idea de la existencia de un fenotipo metabólico de artrosis. Asimismo, estos datos podrían abrir nuevas líneas de investigación sobre la O-β-N-Acetilglicosilación de proteínas, y su posible modificación en el tratamiento de la artrosis o sobre la identificación de nuevas dianas en los distintos tejidos articulares, más allá del cartílago en pacientes con características distintivas como la dislipemia.
- English
2 ABSTRACT Osteoarthritis (OA) is an extremely common multifactorial disease that affects diartrodial articulations, causing pain and functional loss. There is not any available pharmacological treatment, and the most extended recommendation is to follow a healthy lifestyle in order to avoid metabolic disorder related risk factors, as obesity, diabetes or metabolic syndrome. A greater knowledge of the cellular mechanisms behind this association is essential for a better characterization of the pathogenesis of osteoarthritis, thus, facilitating new therapeutic approaches.
With the objective of deepening on the mechanisms by hyperglycemia and hyperlipemia, modulate the evolution of OA, we have developed two different approaches. First, we have worked with a three-dimensional primary osteoarthritic chondrocyte culture system to study the influence of high glucose concentrationse. We also performed a study in patients with impaired glucose metabolism. As a result, we have shown that a high concentration of glucose induces a hypertrophic phenotype in cultured chondrocytes. Also, that this process is inhibited when protein O-β-N-Acetylglycosylation is impaired. Similarly, compared to osteoarthritic patients without identified metabolic alterations, patients with osteoarthritis and diabetes show an increase of hypertrophyc marker expression in the cartilage.
Second, we developed an osteoarthritic, hypercholesterolemic rabbit model to evaluate the effect of the combination of these factors on the articular tissues, especially in the infrapatellar adipose membrane. Hyperlipemia aggravated histological damage of the synovial membrane of this rabbits leading to macrophage invasion, fibrotic tissue, increased destruction of adipose tissue with reduced adipocyte size and a decrease of synovial adipokines.
This paper describes some of the mechanisms by which hyperlipemia and hyperglycemia aggravate the development of human OA. Therefore, our results support the idea of the existence of a metabolic phenotype of osteoarthritis. In addition, these data opens a field to research on protein O-β-N-Acetylglycosylation, and its possible modification in the osteoarthritis treatment or in the identification of new pharmacologic targets in the different articular tissues, beyond the cartilage.
- español
