Manejo de la infección y enfermedad por citomegalovirus en el trasplante renal. Importancia de la monitorización inmunológica: respuesta específica t cd8 y expresión de cd94/nkg2c
- Autores: María Ovidia López Oliva
- Directores de la Tesis: Rafael Selgas Gutiérrez (dir. tes.), Carlos Jiménez Martín (codir. tes.), Teresa Bellón Heredia (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José María Peña Sánchez de Rivera (presid.), José María Portolés Pérez (secret.), Ana María Fernández (voc.), Amado Andrés Belmonte (voc.), Domingo del Castillo Caba (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Introducción La infección y enfermedad por citomegalovirus (CMV) es una complicación frecuente en los pacientes que reciben un trasplante de órgano sólido. Suele aparecer en el primer año postrasplante y cuando aparece tiene consecuencias directas e indirectas sobre el paciente y el injerto tanto a corto como a largo plazo.
En los últimos años se ha avanzado en el manejo de esta complicación postrasplante debido a la aparición de fármacos antivirales eficaces en el control de la replicación viral, a la mejora en los métodos diagnósticos, al uso de estrategias de prevención y al mejor conocimiento de la respuesta inmune del huésped frente al CMV, consiguiendo disminuir el riesgo de infección y enfermedad por CMV postrasplante, el riesgo de rechazo agudo y el riesgo de mortalidad y pérdida del injerto a largo plazo. Sin embargo, a pesar de estas mejoras, sigue existiendo un porcentaje de infección y enfermedad por CMV postrasplante no despreciable que se debe perseguir y mejorar.
Tras la infección primaria por el CMV, el sistema inmunológico reacciona generando una respuesta inmune innata y adaptativa que habitualmente controla la replicación viral. Ambas respuestas inmunes actúan de forma sinérgica y complementaria. Alteraciones de los componentes de uno u otro sistema pueden predisponer a un mayor riesgo de infección por CMV.
Investigaciones recientes han puesto de manifiesto cómo la respuesta inmune innata, humoral y celular desempeñan un papel crucial en el control de la replicación viral y han demostrado que la monitorización de la inmunidad celular específica frente al CMV antes y después del trasplante permite identificar pacientes en riesgo de desarrollar infección o enfermedad por CMV postrasplante y puede ayudar a los clínicos a definir mejor la estrategia de prevención específica para cada paciente.
Objetivos: Conocer la incidencia de infección y enfermedad por CMV postrasplante en una cohorte retrospectiva y prospectiva y analizar si la monitorización inmunológica, tanto de la inmunidad innata como adaptativa, en una cohorte prospectiva puede ser útil para el manejo del CMV postrasplante.
Pacientes y Métodos El trabajo consta de dos estudios diferentes: i) estudio retrospectivo clínico y ii) estudio prospectivo, el cual a su vez consta de dos aspectos, uno clínico y otro experimental, realizados de forma paralela.
En el estudio retrospectivo clínico se evalúa la relación entre la infección y enfermedad por CMV postrasplante y la supervivencia del paciente y del injerto a largo plazo. Para ello se han evaluado las historias clínicas de los pacientes trasplantados en nuestro centro entre los años 1998 y 2008 y fueron seguidos hasta el fallecimiento, pérdida del injerto o finalización del estudio en Diciembre de 2013.
Estudio prospectivo: En el estudio clínico se realiza un seguimiento clínico y virológico de los pacientes trasplantados entre los años 2010 y 2011 en nuestro centro, durante el primer año postrasplante en busca de infección o enfermedad por CMV. Se recogen los datos clínicos a medida que los pacientes se incorporan en el estudio.
En el estudio experimental se realiza una monitorización inmunológica de los pacientes durante los dos primeros años postrasplante. Se tomaron muestras de sangre antes del trasplante (basal) y a los 6, 12 y 24 meses. Mediante citometría de flujo intracelular se analizó la inducción de la producción de IFN-γ en las poblaciones de linfocitos T CD4 y CD8 en respuesta a dos antígenos virales (pp65 e IE-1). Se analizó también la evolución de la expresión de receptores de la familia NKG2 en células NK y linfocitos T.
Resultados Estudio retrospectivo clínico: La incidencia de infección por CMV fue del 34,7% y de enfermedad del 9,5%. La supervivencia del paciente y del injerto fue significativamente inferior en los pacientes con infección/enfermedad CMV. La infección/enfermedad por CMV se asoció de forma significativa con mayor riesgo de pérdida del injerto (HR 1,91, 95% IC 1,09-3,36, p = 0,023) pero no con más riesgo de mortalidad (HR 1,29, 95% IC 0,7-2,38, p = 0,4). Estudio prospectivo: Observamos que la respuesta T CD8 frente al antígeno viral IE-1 estaba prácticamente ausente en el momento pretrasplante en los pacientes que recibieron tratamiento de inducción con basiliximab y desarrollaron infección por CMV postrasplante. Los pacientes que no presentaron infección por CMV la respuesta CD8 frente a IE-1 antes del trasplante fue significativamente superior (p=0,0083). En el análisis en curvas ROC (AUC = 0,929; p = 0,010), la presencia de una baja respuesta CD8 a IE-1 (≤0.05%) pre-trasplante predijo el desarrollo de infección por CMV con un 100% de especificidad y un 85,7% de sensibilidad.
En el grupo de pacientes que recibieron tratamiento de inducción con anticuerpos anti-linfocitarios observamos que la respuesta T CD8 frente a IE-1 y la respuesta T CD4 y CD8 frente a pp65 antes del trasplante era significativamente superior en los pacientes que no desarrollaron infección o enfermedad por CMV postrasplante comparado con la respuesta inmune en los pacientes que sí desarrollaron infección o enfermedad por CMV.
En el análisis de la expresión de receptores de la familia NKG2 en células NK y células T observamos que los pacientes que recibieron tratamiento de inducción con basiliximab y que no desarrollaron infección o enfermedad por CMV postrasplante presentaban una mayor expresión pre-trasplante del receptor NKG2C en células NK y una menor expresión del receptor NKG2A en células T comparado con los pacientes que sí presentaban infección o enfermedad por CMV postrasplante. Los pacientes que recibieron tratamiento de inducción con anticuerpos anti-linfocitarios el estudio de la expresión de receptores de la familia NKG2 no reveló diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con o sin infección por CMV postrasplante.
Conclusiones La replicación viral después del trasplante es un factor de riesgo de pérdida del injerto pero no de mortalidad a largo plazo. Las estrategias de prevención disminuyen la incidencia de infección y enfermedad por CMV postrasplante. Una monitorización clínica más estrecha a los pacientes con infección o enfermedad por CMV ayudaría a disminuir el daño provocado por el virus sobre el injerto y el paciente a largo plazo.
La monitorización pretrasplante de la inmunidad celular específica frente a los antígenos virales IE-1 y pp65, en los pacientes seropositivos que van a recibir tratamiento de inducción con basiliximab o anticuerpos policlonales anti-linfocitarios, es una herramienta útil para identificar pacientes en riesgo de desarrollar infección o enfermedad por CMV postrasplante. El estudio pretrasplante de expresión de receptores de la familia NKG2 en células NK y células T puede ser útil en pacientes que van a recibir tratamiento de inducción con basiliximab.
