Innate immune system receptors immunotherapeutic antitumors targets
- Autores: Andrea Arcas Garcia
- Directores de la Tesis: Joan Sayós Ortega (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Rosa Sarrias Fornés (presid.), Enric Espel Masferrer (secret.), Mónica Martínez Gallo (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La interacción entre las células tumorales y las células inmunitarias del huésped desempeña un papel importante en múltiples etapas de la tumorogénesis, y la evidencia clínica sugiere una potencial contribución de las respuestas inmunitarias del huésped en la modulación del resultado clínico de los pacientes con cáncer. El microambiente tumoral también tiene un impacto significativo en las propiedades funcionales de ciertos componentes inmunorreguladores. Las células tumorales y los linfocitos infiltrantes del tumor adoptan estrategias para evadir los procesos antitumorales y pueden mejorar el potencial metastásico mediante la activación de señales inflamatorias crónicas. En los últimos años, el desarrollo de terapias antitumorales exitosas basadas en el bloqueo de receptores inhibitorios encontrados en las células T efectoras, tales como PD-1 y CTLA-4, ha demostrado que la modulación de las funciones del sistema inmune es una estrategia exitosa para combatir el cáncer y han revolucionado el campo de la oncología clínica. El carcinoma metastásico de células renales es uno de los tipos de cáncer en los que la inmunoterapia está generando más esperanzas. Desafortunadamente, el principal problema de estos tratamientos es el porcentaje relativamente bajo de pacientes que responden al tratamiento. En este contexto, es necesaria la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para aumentar el número de pacientes que puedan beneficiarse de los tratamientos de inmunoterapia. Se ha demostrado que la presencia de formas solubles de TIM-1 en orina es un biomarcador muy sensible de lesión tubular humana y para la detección temprana de carcinoma renal. Los datos generados en este trabajo demuestran que TIM-1 soluble, producido por las células tumorales, ralentiza el sistema inmunitario permitiendo un mayor crecimiento tumoral. Nuestros datos sugieren que TIM-1 soluble bloquear la señal coestimuladora generada por la interacción entre moléculas de TIM-1 endógeno en los linfocitos CD8+ y sus ligandos presente en la superficie de las células tumorales.
Por otro lado, la idea de que una respuesta antitumoral eficiente requiere tratamientos combinados que eliminen las células tumorales a través de mecanismos diferentes se ha establecido como una prioridad para conseguir respuestas duraderas en la lucha contra el cáncer. La respuesta inmunológica antitumoral es el resultado del balance de una compleja red de interacciones entre células con actividad antitumoral (NK y linfocitos T citotóxicos) y otras que promueven el crecimiento del tumor (MDSCs, TAMs o Tregs). Por lo tanto, los prometedores tratamientos que bloquean los receptores inhibidores en células T efectoras podrían incrementar su eficiencia combinados con otros tratamientos específicos que incrementen la actividad de otras células efectoras y disminuyan la actividad de células supresoras. En este trabajo hemos mostrado que los receptores CD300f y LAIR1, expresados por células del sistema inmune innato, pueden constituir potenciales dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer. Además hemos identificado diversos fosfolípidos y esfingolípidos como ligandos del receptor CD300f humano y hemos demostrado que proteínas como la anexina A7 añaden especificidad a esta interacción.
