Las proteínas desordenadas son dianas terapéuticas muy prometedoras y altamente frecuentes en muchas patologías pero son consideradas “undruggable” porque, al no poseer una estructura definida, las metodologías tradicionales de drug discovery no se pueden aplicar.
En la presente tesis doctoral hemos estudiado el mecanismo de acción de una molécula pequeña, EPI-001, uno de los pocos fármacos que interacciona con proteínas desordenadas que ha entrado en fases clínicas del desarrollo. Hemos observado por resonancia magnética nuclear, técnicas biofísicas y de biología celular que EPI-001 promueve la oligomerización y la condensación biomolecular del dominio desordenado N-terminal del receptor de andrógenos (AR-NTD).
Adicionalmente, hemos utilizado éste nuevo conocimiento para diseñas y sintetizar nuevos análogos de EPI-001 con mayor capacidad para promover la condensación del AR-NTD. 3 de los nuevos compuestos sintetizados son una orden de magnitud más potentes que EPI-001 para la inhibición del receptor de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.
Los experimentos realizados en la tesis doctoral representan uno de los primeros estudios sobre cómo inhibir proteínas desordenadas a través de la modulación de la propensión de éstas de condensar.
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