Resumen de Regulation of skeletal muscle atrophy by the zebl transcription factorac
La atrofia muscular, patología caracterizada por una progresiva pérdida de masa muscular, representa uno de los mayores procesos adaptativos a numerosas afecciones fisiopatológicas y clínicas, como el desuso, el cáncer y el ayuno. Estos procesos desencadenan la atrofia del músculo esquelético a través de la inducción de un grupo de proteínas, denominadas atrogenes, que incluyen componentes de los sistemas de degradación autofáglco y del complejo proteasoma. Los atrogenes están inducidos por factores de transcripción FOXO, pero su regulación aún no se conoce completamente. En esta tesis se ha estudiado el papel del factor de transcripción ZEB1, mejor conocido por promover la progresión tumoral, en la atrofia muscular inducida por el desuso y el ayuno. En ambas condiciones, ZEB1 inhibe la atrofia muscular pero lo hace a través de diferentes mecanismos. En la atrofia inducida por el desuso, ZEB1 antagoniza la inducción de los atrogenes mediada por FOX03, mientras que durante el ayuno ZEB1 promueve la expresión de NRFl y NRF2, dos genes reguladores de la actividad mitocondrlal y de la respuesta a estrés oxidativo.
La inmovilización de una de las extremidades posteriores en ratones heterocigóticos para ZEBl, desencadena una mayor atrofia muscular y un aumento de la expresión de varios atrogenes, incluidos Atroglnl/Fbxo32 y MuRFl/Trim63. A nivel mecanístlco, ZEB1 se une y reprime la transcripción de los genes Fbxo32 y Trim63 in vitre e In vivo de manera dependiente del estado del músculo y con un patrón inverso a MYOD1 (un factor importante en la transcripción muscular). De ésta manera, ZEB1 se une al promotor Fbxo32 en mloblastos indiferenciados y miotubos atróficos, pero no en miotubos no atróficos, donde MY0D1 lo desplaza. Además, ZEB1 reprime los promotores de Fbxo32 y Trim63 a través de la inhibición, mediada por el ca-factor CtBP, de la actividad transcripcional de FOX03.
Por otro lado, en un modelo de ratón knock out (KO) para ZEBl específico de músculo, ZEBl promueve la formación de más fibras oxidativas de tipo I, a través de la inducción de MEF2C y PGC113, que son factores necesarios para la formación de fibras de tipo I y Ux, respectivamente. Durante la atrofia muscular inducida por el ayuno, la ausencia específica de Zeb1 en las miofibras induce una mayor atrofia muscular (los músculos Zebl KO tienen un mayor número de fibras con menor diámetro), una respiración mitocondrlal más baja, debido a la disfunción del complejo mitocondrial III, y una mayor producción de especies reactivas del oxigeno une e induce por unión directa al ADN la transcripción de NRFl y NRF2, dos genes reguladores clave de la biogénesis mitocondrial y el estrés oxidativo, destacando la importancia de ésta vía durante la atrofia muscular inducida por el ayuno. En conjunto, estos resultados establecen ZEBl como un impulsor clave de la atrofia muscular, destacando su importancia como un posible nuevo objetivo en los enfoques terapéuticos para las condiciones clínicas que causan la pérdida de masa muscular.
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