Resumen de Role of zeb1 in adenoma formation, inflammation and inflammationdriven carcinoma
Varios estudios han destacado el papel de ZEB1 como regulador esencial de la progresión tumoral a través de la regulación de varios elementos distintivos del cáncer más allá de la transición epitelio-mesénquima (EMT). El objetivo general de esta tesis es la caracterización de nuevos mecanismos que regulen la transformación oncogénica en cáncer de colon. Los objetivos específicos son: 1. Identificar nuevos papeles y dianas del factor de transcripción ZEBl como mediador de la formación de adenomas inducida por la vía Wnt.
2. Caracterizar el mecanismo de acción de ZEB1 como regulador transcripcional en inflamación y carcinomas inducidos por inflamación Hemos observado que la expresión de ZEBl en células epiteliales de adenomas intestinales aumenta la formación de adenomas y reduce la supervivencia en el modelo de ratón ApcMin/+. Asimismo, en comparación con los ratones ApcMin/+/Zebl+/+, los ratones ApcMin/+/Zebl+/- presentan mayor senescencia y apoptosis. ZEBl es tanto una diana como un mediador de la vía de señalización Wnt. Nuestros resultados proporcionan dos nuevos mecanismos mediante los cuales ZEBl interacciona con la vía Wnt a través de la regulación de la expresión de AXIN2 y DACT2. Además, hemos observado que ZEBl promueve la acumulación de lípidos en los adenomas a través de la represión del eje de señalización ATGL/PPAR.., /PGc-1 .., , el cual tiene un papel esencial en la degradación de vesículas lipídicas.
En paralelo, hemos demostrado que ZEBl se encuentra sobreexpresado en células epiteliales de pacientes de colitis ulcerosa y en modelos murinos de colitis, donde su expresión promueve la inflamación intestinal y la tumorogénesis derivada de la inflamación. ZEBl ejerce estas funciones, al menos en parte, a través del aumento de las lesiones en el ADN y la represión de MPG, una enzima glicosilasa implicada en la reparación de las lesiones en el ADN. Además, la expresión de ZEB1 en las células de cáncer de colon estimula la producción de especies reactivas de oxigeno y IL-1'3 por parte de los macrófagos que, a su vez, reduce los niveles de MPG en las células de cáncer de colon. En conjunto, de los resultados presentados en esta tesis se puede establecer las siguientes conclusiones: 1. ZEBl reprime la senescencia y la apoptosis durante la formación de adenomas inducida por la vía Wnt.
2. ZEBl potencia la vía Wnt en adenomas intestinales a través de la activación de AXIN2 y la represión de DACT2.
3. ZEBl induce acumulación de lípidos en las células intestinales a través de la represión dependiente de la vía Wnt de ATGL, PPARa y PGC-la.
4. ZEBl se encuentra sobreexpresado en las células epiteliales de los pacientes con colitis ulcerosa y en modelos murinos de colitis, donde su expresión promueve la inflamación intestinal y la carcinogénesis derivada de inflamación.
5. ZEBl promueve la colitis y el cáncer colorectal derivado de la inflamación a través de la inducción de lesiones en el ADN y la inhibición de la glicosilasa MPG.
6. La ex resión de ZEBl en células e iteliales estimula la roducción de radicales libres de oxígeno y de Ill-13 por parte de los macrófagos, lo que a su vez reduce la expresión de MPG en células de cáncer colorectal.
Por lo tanto, los resultados presentados en esta tesis establecen ZEBl como elemento regulador de la formación de adenomas intestinales, y describen ZEBl como un importante mediador de la colitis y de la carcinogénesis derivada de fa inflamación, confirmando ZEBl como potencial diana terapéutica en cáncer colorectaf.
