Rgeted therapies in cll - new drugs against cll recurrent mutations
- Autores: Neus Gimenez Carabaza
- Directores de la Tesis: Elías Campo Güerri (dir. tes.), Dolors Colomer Pujol (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Gil Santano (presid.), Marta Crespo Maull (secret.), Silvia Deaglio (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más frecuente de tos países occidentales, siendo actualmente una enfermedad Incurable. La LLC es una neoplasia linfoide Ben et que et microambiente juega un papel fundamental en el desarrollo y evolución de la enfermedad. La secuenciación completa de 500 pacientes de LLC describió ta presencia de mutaciones recurrentes, el estudio de las cuales, podría mejorar tas intervenciones clínicas en et manejo de esta neoplasia y diseñar tratamientos específicos para cada paciente.
En esta tesis hemos estudiado dos de las vías más frecuentemente mutadas en la LLC: RAS-BRAF-MAPK-ERK y TLR-MYDBS, como posibles dianas terapéuticas.
Los resultados de obtenidos durante esta tesis, y descritos a continuación, han sido recogidos en dos artículos publicados en tas revistas Haematologica (PMID: 30262568) y Leukemia (PMID: 31197259) el año 2019.
Los pacientes con mutaciones en estas vías presentan características clínico-biológicas diferenciales. Los RAS-BRAF-MAPK-ERK mutados tienen niveles más elevados de lactato deshidrogenasa, ZAP-70, CD49d, CD38, trisomía 12 y genes de región variable de cadena pesada de inmunogtobulina no mutada y un mayor porcentaje son tratados antes de 5 años después del diagnóstico. Por otro lado, los casos con mutaciones en TLR-MYDBB presentan un mejor pronóstico.
La estimutación de la vía RAS-BRAF-MAPK-ERK induce un incremento de ta fosforilación de ERK, indicativo de mayor proliferación y supervivencia. La estimutación de TLR MYD88 también aumenta ta proliferación y la supervivencia, pero, además, aumentar la migración celular y la secreción de citoquinas. Siendo así, la inhibición de estas vías, una posible estrategia terapéutica para la LLC.
La inhibición de la ruta RAS-BRAF-MAPK-ERK con los ya disponibles en ta clínica inhibidores de BRAF (vemurafenib y dabrafenib) no fue posible en tos casos con mutaciones en la vía. Por contrario, ulixertinib, un inhibidor de pan-ERK, presentó resultados positivos, aunque debería hacerse más estudios.
La inhibición de la vía de los TLR-MYD88 se ha realizado con el inhibidor de IRAK4 (quinasa clave de la vía) ND2158. Nuestros resultados demuestran que ND2158 tiene un efecto preferencial sobre las células de LLC respecto células sanas con un efecto dosis-dependiente, provocando una reducción en: la señalización mediada por NF-kB y STAT3, la secreción de citoquinas, la proliferación y la migración de las células primarias de LLC, en todos tos casos de LLC analizados. Hemos validado su efecto in vivo en el modelo de ratón transgénico Eµ-TCLl, et más aceptado para el estudio de LLC y su microambiente. Se ha observado que ND2158 es capaz de reducir ta progresión tumoral, así como reducir el apoyo mediado por el microambiente tumoral mieloide Por contra, ND2158 inhibe la expansión de las células T CDS+ efectoras e induce un fenotipo de célula agotada, fenómeno no deseado para una buena eficacia del fármaco. Para superar este impacto negativo proponemos Ja combinación con inmunoterapia, para mejorar la función de tos linfocitos T y preservar así el control tumoral que ejerce
