Epigenetic regulation mediated by antisense non-coding rnas and its impact on oncogenic pathwavs: the hmga2/rpsap52 locus
- Autores: Cristina Oliveira Mateos
- Directores de la Tesis: Manel Esteller Badosa (dir. tes.), Sònia Guil Domènech (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Purificacion Fortes Alonso (presid.), Sonia Forcales Fernandez (secret.), Daniela Palacios García (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La gran mayoría del genoma humano se transcribe, dando lugar en muchos casos a RNAs no codificantes. Los transcritos antisentido son uno de los tipos más abundantes de RNAs largos no codificantes y poseen roles emergentes en la regulación de los genes codificadores cercanos. Este es el caso del gen oncofetal HMGA2 y su antisentido RPSAP52, cuya expresión es elevada y se correlaciona positivamente en varios cánceres humanos. El transcrito antisentido forma un R-loop en la región promotora que cambia la conformación de la cromatina, favoreciendo la transcripción del gen HMGA2.
RPSAP52 desempeña funciones adicionales en el citoplasma gracias a su unión a la proteína IGF2BP2, cuya transcripción es regulada por HMGA2. IGF2BP2 promueve la traducción de genes relacionados con importantes rutas proliferativas; y en el presente trabajo demostramos que uno de ellos es LIN28B, uno de los principales reguladores negativos de la maduración del miRNA let-7. La interacción de IGF2BP2 con RPSAP52 afecta su unión a algunos RNA mensaJeros, así como su reclutamiento a polisomas. De este modo, la presencia de RPSAP52 aumenta la traducción de LIN28B y reduce los niveles del supresor tumoral let- 7.
La regulación mediada por RPSAP52 tiene un importante impacto en rutas génicas relacionadas con el cáncer, donde este transcrito ha demostrado su potencial oncogénico. Su depleción afecta negativamente las características tumorigénicas de las células in vitro y disminuye la progresión tumoral in vivo. Además, RPSAP52 puede ser considerado como un biomarcador en sarcomas, ya que sus altos niveles se asocian a un peor pronóstico.
En resumen, el presente trabajo propone un modelo regulador mediado por RPSAP52 con dos niveles diferentes de acción. Este transcrito antisentido promueve la activación transcripcIonal de HMGA2 y, a su vez, regula la función de la proteína IGF2BP2. Dado que HMGA2 e IGF2BP2 están en la misma vía proliferativa, RPSAP52 refuerza la función de HMGA2 tanto sobre este gen como sobre sus efectores posteriores, lo que afecta la progresión del cáncer. Debido a los importantes roles desempeñados por RPSAP52 y a sus propiedades oncogénicas, podría ser una potencial diana terapéutica para el desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer.
