Desenvolupament de noves estratègies de teràpia gènica com a tractament immunomodulador de l'esclerosi múltiple

• Autores: Àngel Edo
• Directores de la Tesis: Carmen Espejo Ruiz (dir. tes.), Miguel Chillón Rodríguez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2020
• Idioma: español
• ISBN: 9788449095412
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Ángel Gassull (presid.), Cristina Fillat Fonts (secret.), Sílvia Casacuberta Serra (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Inmunopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante de etiología desconocida, sin embargo, está ampliamente estudiado que el sistema inmunitario es el causante de los ataques inflamatorios contra la mielina de los axones neuronales. Este hecho acaba produciendo una desmielinización y neurodegeneración del sistema nervioso central y con ello una disfunción cognitiva y motora progresiva característica de la enfermedad. Existen diversas citoquinas clave en la inmunopatogenia de la enfermedad que están involucradas bien en la respuesta efectora como la IL-21 o bien en el control de la inflamación como la IL-37. En el presente trabajo se han desarrollado dos estrategias de terapia génica basadas en la administración de vectores adenoasociados portadores de las moléculas terapéuticas con el objetivo de modular la respuesta inflamatoria desarrollada en la encefalomielitis autoinmune experimental, modelo animal de la esclerosis múltiple.

    Inicialmente se testó el efecto terapéutico del bloqueo de la citoquina pro inflamatoria IL-21 mediante la administración de un receptor soluble específico diseñado en nuestro laboratorio. La administración preventiva de la terapia mostró un efecto protector reduciendo el número de animales que desarrollaron la enfermedad, así como una mejoría a nivel histopatológico y una modificación del perfil inmunológico. El efecto beneficioso también se observó al inducir la expresión del receptor soluble una vez establecidos los primeros síntomas neurológicos en un abordaje terapéutico. Sin embargo, la aplicación del tratamiento durante el desarrollo de la respuesta inmune resultó contraproducente, poniendo de manifiesto la pleiotropicidad de esta citoquina en las diversas etapas clínicas de la patología.

    Posteriormente se estudió el efecto terapéutico de la IL-37, una citoquina humana, ausente en ratones, con potente actividad anti-inflamatoria. El tratamiento preventivo con un vector portador de la forma madura de esta interleuquina produjo una mejora clínica y una disminución de la respuesta inflamatoria desarrollada en los animales. Por otro lado, el tratamiento terapéutico con IL-37 no mostró una mejora clínica apreciable, probablemente debido a la propia estrategia de terapia génica en las condiciones experimentales testadas y no a una ausencia de efecto terapéutico de la molécula.

    En resumen, ambas terapias precisan de estudios adicionales en el futuro que acaben de definir las condiciones experimentales idóneas para su aplicación, sin embargo, ambos tratamientos han mostrado resultados esperanzadores convirtiéndose en posibles nuevas terapias capaces de ejercer una inmunomodulación efectiva de la respuesta inflamatoria desarrollada en la esclerosis múltiple.